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为探讨可切除胆道癌（BTC）更优辅助治疗方案，研究人员开展替雷利珠单抗联合卡培他滨对比单药卡培他滨的随机对照研究。 primary endpoint 为无复发生存期（RFS），secondary endpoints 包括总生存期（OS）和不良事件（AEs）。若联合方案有效，将为 BTC 辅助治疗提供新选择。
胆道癌（Biliary Tract Cancers, BTC）是一类起源于胆管上皮的恶性肿瘤，包括胆囊癌和胆管癌，后者又可根据解剖位置分为肝内、肝门部和远端胆管癌。这类癌症具有高度异质性，且多数患者确诊时已处于晚期，仅有约 20% 的病例可接受手术切除。尽管手术是早期 BTC 的主要根治手段，但术后复发率极高，因此亟需有效的辅助治疗以延长患者的无复发生存期（Recurrence Free Survival, RFS）和总生存期（Overall Survival, OS）。目前，卡培他滨（capecitabine）是指南推荐的辅助治疗药物，其通过转化为 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）发挥抗肿瘤作用，不仅能杀灭残留肿瘤细胞，还可诱导免疫原性细胞死亡并减少免疫抑制性的髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells），从而激发抗肿瘤免疫反应。然而，即使接受卡培他滨治疗，患者的 5 年 RFS 仍仅为 34%，复发风险依然显著，因此寻找更有效的辅助治疗方案成为亟待解决的临床难题。
近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂与化疗联合在晚期 BTC 中展现出显著的生存获益，且安全性可控。基于此，海军军医大学东方肝胆外科医院等机构的研究人员设计了一项多中心随机对照临床试验，旨在评估 PD-1 抑制剂替雷利珠单抗（tislelizumab）联合卡培他滨对比单药卡培他滨作为可切除 BTC 患者辅助治疗的疗效与安全性。该研究成果发表在《BMC Cancer》。
研究人员采用随机、开放标签、多中心对照设计，共纳入 140 例经病理确诊为胆管癌（包括肝内和肝外胆管癌）或肌肉浸润性胆囊癌且在入组前 4 周内完成根治性切除的患者。患者按 1:1 随机分配至替雷利珠单抗联合卡培他滨组或单药卡培他滨组。主要终点为 RFS，次要终点包括 OS 和不良事件（Adverse Events, AEs），同时探索性分析多组学生物标志物与临床终点的关联。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 样本采集：收集患者治疗前的血液和肿瘤组织样本，肿瘤组织于切除后立即获取，血液样本在随机化后采集。
- 全外显子测序：对样本进行全外显子测序（35.1 M），分析基因组变异与临床终点的关联。
- 随机化与分组：采用计算机生成的随机化代码和置换区组分配，通过序号不透明密封信封实现分配隐藏。
研究结果
样本量估算与分组
基于 BILCAP 研究数据，假设单药卡培他滨组中位 RFS 为 24.4 个月，联合组为 40.6 个月（风险比 HR=0.6），计算得出每组至少需 64 例患者，考虑 10% 的失访率，最终每组纳入 70 例患者。
治疗方案
- 单药组：口服卡培他滨（1250 mg/m2），每日 2 次，每 3 周为 1 周期，第 1-14 天用药，共治疗 24 周（8 周期）。
- 联合组：在卡培他滨治疗基础上，每 3 周周期第 1 天静脉注射替雷利珠单抗 200 mg，共 8 周期。允许剂量调整和周期中断，但卡培他滨减量后不可再增加，因毒性导致中断超过 2 周者视为停药。
随访与终点评估
RFS 定义为随机化至首次确诊疾病复发或任何原因死亡的时间间隔，OS 为随机化至任何原因死亡的时间间隔。不良事件按《常见不良事件评价标准》（CTCAE）v5.0 分级。探索性分析聚焦于基因组变异与复发、肿瘤相关死亡等临床终点的关联，相关检测在 CLIA 认证实验室进行，但结果不用于实时临床决策。
研究结论与讨论
本研究针对可切除 BTC 术后辅助治疗的未满足需求，首次探索 PD-1 抑制剂联合口服化疗药物在该领域的应用。若研究证实替雷利珠单抗联合卡培他滨可显著延长 RFS 和 OS，将为 BTC 辅助治疗提供新的标准方案，有望改善患者预后。此外，通过分析基因表达谱与临床终点的关系，可进一步筛选出从免疫治疗中获益的优势人群，推动 BTC 的精准治疗。
目前，PD-1/PD-L1 抑制剂在多种实体瘤（如肝细胞癌、非小细胞肺癌）的辅助治疗中已显示生存获益，但其在 BTC 辅助治疗中的证据尚缺乏。本研究基于化疗与免疫治疗的协同机制 —— 化疗诱导肿瘤细胞免疫原性死亡并上调 PD-L1 表达，PD-1 抑制剂恢复 CD8? T 细胞功能，二者联合有望清除微小残留病灶，延长无复发生存。尽管假设的 HR=0.6 看似乐观，但既往 melanoma 和肝细胞癌的辅助 PD-1 阻断试验已报道类似或更大的复发风险降低，支持该假设的生物学合理性。
值得注意的是，研究未设置维持治疗阶段，这是由于术后微小残留病灶状态与晚期持续存在的可测量病灶不同，短疗程（8 周期）治疗旨在聚焦术后 6 个月内的高风险窗口期，以减少长期毒性和治疗负担。若观察到明确的 RFS 获益，后续研究可进一步评估延长维持治疗的价值。
在生物标志物探索方面，目前 BTC 中缺乏可靠预测 ICIs 疗效的生物标志物，PD-L1 表达异质性强，肿瘤突变负荷（TMB）高和微卫星不稳定（MSI）/ 错配修复缺陷（dMMR）表型仅见于≤3% 的 BTC 病例，而 FGFR2 融合和 IDH1 突变与 ICIs 响应无关。本研究通过多组学分析探索炎症免疫亚型（如高 IFNγ 和 CXCL9/10 信号）与 ICIs 敏感性的关联，有望为 BTC 的免疫治疗分层提供新依据。
综上，这项研究不仅有望填补可切除 BTC 辅助治疗的空白，还将为 BTC 的精准免疫治疗奠定基础，具有重要的临床转化意义和科学价值。
