OMT-110治疗难治性转移性结直肠癌的安全性、耐受性及潜在治疗剂量的I期临床研究

本研究针对难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者缺乏有效治疗手段的临床难题，开展了OMT-110的首次人体剂量递增I期研究。通过21天给药/7天间歇的皮下注射方案，评估了12.5-100 mg剂量范围内的安全性、药代动力学及初步疗效。结果显示100 mg/d剂量下无剂量限制毒性，疾病控制率(DCR)达56%，且通过FDG-PET/CT证实其可降低肿瘤代谢活性(-13% SUVmax)。该研究为这种兼具抗血管生成和免疫调节作用的新型小分子药物后续开发提供了重要依据。

　　

在全球癌症负担中，结直肠癌长期占据第三大常见癌症和第二大癌症死因的位置。尽管现有治疗方案包括化疗药物（如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂）、靶向治疗（如西妥昔单抗）和免疫检查点抑制剂，但难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗选择仍然有限。标准三线药物瑞戈非尼和TAS-102存在疗效不足和骨髓抑制等副作用，这促使科学家将目光投向肿瘤微环境(TME)调控这一新兴领域。

肿瘤微环境的缺氧、炎症和纤维化特征为治疗干预提供了新靶点。OMT-110最初作为缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)抑制剂被发现，临床前研究显示其能同时靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多重靶点，并通过诱导免疫原性细胞死亡发挥抗肿瘤作用。这种独特的作用机制使其成为mCRC治疗的潜在突破点。

为验证这一设想，韩国嘉泉大学吉医院的研究团队开展了这项首次人体I期剂量递增研究。研究采用经典的3+3设计，将14例经多线治疗失败的mCRC患者分为4个剂量组(12.5-100 mg/d)，通过皮下注射给药，采用21天给药/7天间歇的循环方案。主要终点为安全性评估，次要终点包括药代动力学特征和通过RECIST 1.1标准及FDG-PET/CT评估的初步疗效。

研究采用了多项关键技术方法：通过NCI-CTCAE ver4.03标准进行不良事件分级；采用非房室模型分析药代动力学参数；应用18F-FDG-PET/CT评估肿瘤代谢变化；按照RECIST 1.1标准通过腹部盆腔CT(APCT)和胸部CT评估肿瘤反应。所有患者均来自单一医疗中心，经过严格筛选纳入标准包括ECOG评分0-2、器官功能正常等。

安全性结果显示：
• 在54例治疗相关不良事件(TEAE)中，仅2例严重不良事件(肺炎和心脏骤停)被认为与疾病进展相关
• 未观察到剂量限制毒性(DLT)，最大耐受剂量(MTD)未达到
• 100 mg/d剂量组相对剂量强度达99.1%，显示良好耐受性

药代动力学分析表明：
• 钙离子和乳酸离子浓度在给药后2小时达峰，4小时恢复基线
• 连续给药20天后未发现明显药物蓄积现象

疗效评估发现：
• 符合方案集(PPS)患者疾病控制率(DCR)达56%
• FDG-PET/CT显示肿瘤最大标准摄取值(SUV_max)中位降低13%
• 一例患者的两处病灶代谢活性完全消失

特别值得注意的是影像学评估的"矛盾现象"：虽然CT显示肿瘤体积中位增加16%(符合RECIST的疾病稳定标准)，但FDG-PET/CT却显示代谢活性下降。研究者推测这可能反映免疫治疗常见的"假性进展"现象，即免疫细胞浸润导致的暂时性肿瘤增大。这一发现为OMT-110可能的免疫调节作用提供了间接证据。

与现有治疗相比，OMT-110展现出独特优势。TAS-102和瑞戈非尼分别导致38%和17%的3级以上不良反应，而OMT-110仅引起轻度不良反应。在疗效方面，OMT-110的DCR(56%)优于TAS-102的历史数据(44%)，尽管客观缓解率(ORR)为0%与同类研究相当。

讨论部分强调，OMT-110的双重作用机制可能是其临床优势的基础。一方面通过抑制HIF-1α和VEGFR通路改善肿瘤缺氧微环境，另一方面可能通过免疫原性细胞死亡激活抗肿瘤免疫反应。这种独特的作用谱使其既可作为单药使用，也可考虑与传统化疗或免疫治疗联用。

该研究的局限性包括样本量较小、缺乏生物标志物分析等。研究者建议后续研究应着重解决以下问题：扩大样本量验证100 mg/d剂量的有效性；探索OMT-110与PD-1抑制剂等免疫治疗的协同效应；开发预测性生物标志物指导患者选择。

这项开创性研究为mCRC治疗提供了新的选择方向，特别是对那些经多线治疗失败的患者。OMT-110良好的安全性和初步疗效证据支持其进入II期临床开发，其潜在的免疫调节作用也为联合治疗策略的探索开辟了新途径。随着进一步研究的深入，这种多靶点小分子药物有望成为mCRC综合治疗的重要组成部分。