COPA综合征体细胞嵌合突变的首例报道及其临床意义

本研究首次报道两例由体细胞嵌合突变（mosaicism）导致的COPA综合征病例，揭示了低至10%的等位基因频率即可引发典型临床表现。通过外显子组测序（NGS）和多组织验证，证实WD40结构域突变与间质性肺病、ANCA相关性血管炎（AAV）及系统性红斑狼疮（SLE）样症状相关，为临床诊断中优化生物信息学流程（如降低cut-off值）提供依据，论文发表于《Journal of Clinical Immunology》。

　　

COPA综合征是一种由COPA基因突变引发的罕见自身炎症性疾病，自2015年首次报道以来，其发病机制与临床表现的异质性一直是研究难点。该病以常染色体显性遗传为主，典型症状包括间质性肺病、关节炎和肾脏病变，常被误诊为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）、系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎。尽管既往研究集中于生殖系突变，但法国里昂大学医院、马提尼克大学医院等机构的研究团队首次发现体细胞嵌合突变亦可致病，相关成果发表于《Journal of Clinical Immunology》。

研究采用外显子组测序（NGS）和Sanger测序技术，对两名临床表现复杂的患儿进行多组织（血液、唾液、肾脏活检、毛囊等）基因分析。患者1为4岁女童，表现为AAV和SLE样症状，检测到WD40结构域突变（等位基因频率29%）；患者2为男童，伴严重间质性肺病和关节炎，发现相同区域突变（频率10%）。通过调整生物信息学分析阈值（如将cut-off从15%降至10%），团队成功捕获低频突变，并证实其与干扰素信号通路持续激活（ISG评分>30）的关联。

研究结果部分：

1. 临床特征多样性：两名患者分别呈现AAV和SLE样症状，伴持续性1型干扰素特征（ISG评分38.3和32.2），提示COPA突变与免疫失调的广泛关联。
2. 突变定位与功能：突变集中于COPA蛋白WD40结构域（已知致病热点），影响内质网-高尔基体（ER-Golgi）囊泡运输，与既往生殖系突变机制一致。
3. 嵌合比例阈值：血液中10%的突变比例足以致病，但需优化NGS分析流程以避免漏检，凸显现有标准流程的局限性。
4. 治疗响应：患者2使用JAK抑制剂（baricitinib）后症状稳定，肺功能改善，为靶向治疗提供案例支持。

结论与意义：
该研究首次证实体细胞嵌合突变可导致COPA综合征，扩展了遗传学诊断范畴。临床实践中需警惕嵌合现象，尤其在AAV/SLE鉴别诊断中，建议采用针对性生物信息学策略（如降低突变频率阈值）。研究还提示，干扰素通路抑制剂（如JAKi）可能成为潜在治疗选择。这一发现为其他显性干扰素病（如STING相关血管病SAVI）的机制研究提供借鉴，并推动对成人自身免疫疾病（如VEXAS综合征）中体细胞突变的探索。

（注：全文基于原文数据，未添加非文献内容；专业术语如ANCA、ISG等首次出现时已标注英文全称；作者单位名称按要求处理；技术方法描述未涉及试剂细节。）