骨骼肌内皮细胞通过激活素A-PGC1α轴驱动癌症恶病质进展的机制研究

本研究针对癌症恶病质中骨骼肌萎缩的机制难题，揭示了肿瘤通过释放激活素A（activin A）远程抑制肌肉内皮细胞PGC1α表达，导致血管功能障碍的关键机制。通过多模型验证发现肌肉血管密度降低先于肌肉萎缩，恢复内皮PGC1α可改善血管完整性和肌肉功能，为癌症恶病质治疗提供了新靶点。

　　

癌症恶病质是晚期肿瘤患者常见的致死性并发症，表现为不可逆的骨骼肌萎缩，严重影响生活质量。尽管已知炎症因子参与其中，但肌肉萎缩与肿瘤远端作用的分子桥梁始终不明。尤其令人困惑的是，远离原发灶的肌肉组织为何会优先受累？最新研究指出，高度血管化的骨骼肌可能通过内皮细胞（ECs）感知循环因子，但血管系统在恶病质中的作用仍是未解之谜。

美国伊利诺伊大学芝加哥分校的Young-Mee Kim、Jalees Rehman团队在《Nature Cancer》发表研究，创新性地提出"恶病质前生态位"概念。通过胰腺癌（KPC）、结肠癌（CT26）、肺癌（LLC1）和黑色素瘤（B16F10）四类模型，结合人类尸检样本，首次证实肌肉内皮功能障碍是恶病质的早期标志。肿瘤分泌的激活素A（activin A）通过抑制内皮过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α），诱发内皮细胞凋亡和内皮-间质转化（EndMT），导致血管渗漏和免疫浸润，最终驱动肌肉萎缩。

研究采用组织透明化三维成像（transparent tissue topography）动态追踪血管网络，通过流式分选内皮细胞进行批量RNA测序和单细胞转录组分析（scRNA-seq），结合内皮特异性PGC1α敲除（EC^ΔPGC1α）和过表达模型。人类样本来自21例癌症患者（含11例恶病质）与10例对照的腹直肌组织。

【Reduced vascular density in cachexic muscles】
通过糖溶液组织透明化技术，发现KPC小鼠在未出现肌肉萎缩的3月龄时，腓肠肌（GC）血管密度已降低42%（P<0.01）。类似现象在移植瘤模型中也得到验证：黑色素瘤植入1周后，肌肉血管即呈现碎片化，早于2周后出现的肌纤维横截面积（CSA）减少。人类恶病质患者肌肉CD31⁺血管密度较对照降低62%（P<0.001），且血管减少程度与肌肉萎缩显著相关（r=0.83）。

【Dynamic differentially expressed genes in muscle ECs】
单细胞转录组揭示恶病质肌肉中出现独特的Cap2内皮亚群，其血管生成基因下调而免疫应答基因上调。趋势分析（TrendCatcher）发现78个肌肉分化相关差异基因（DDEGs），包括EndMT标志物Hey1、CCN3等。值得注意的是，内皮细胞中激活素A受体（ACVR1）表达水平是肌细胞的5.3倍（P<0.001），提示内皮对循环激活素A更敏感。

【Dysfunctional ECs in cachexic muscles】
AAV介导的激活素A过表达使小鼠血浆激活素A升至28 ng/mL（模拟恶病质水平），导致肌肉CD31⁺内皮减少37%（P<0.01），同时IB4⁺灌注血管降低51%。体外实验证实激活素A处理使人肺微血管内皮（HLMVECs）凋亡增加3.7倍（P<0.001），并上调间质标志物波形蛋白（vimentin）2.1倍。

【Cachexic muscles exhibit vascular leakiness】
恶病质小鼠肌肉中FITC-白蛋白渗出量增加4.8倍（P<0.001），伴随缺氧区域扩大3.2倍。免疫浸润分析显示CD45⁺细胞在肿瘤植入1周即增加，早于肌肉萎缩。内皮连接蛋白VE-cadherin在恶病质患者肌肉中降低73%（P<0.01），染色质免疫沉淀（ChIP）证实激活素A通过抑制PGC1α与VE-cadherin启动子的结合（降低68%，P<0.001）破坏血管屏障。

【EC PGC1α is required for muscle homeostasis】
内皮特异性敲除PGC1α小鼠（EC^ΔPGC1α）再现恶病质表型：握力下降41%（P<0.01），肌肉质量减少29%。机制上，激活素A通过磷酸化FOXO1/3/4（T24/T32/T28位点）抑制PGC1α转录，而PGC1α缺失使抗凋亡基因Bcl-2表达降低2.4倍（P<0.01）。

【Restoring EC function prevents cachexia】
肌肉局部过表达内皮PGC1α使黑色素瘤小鼠功能性血管密度恢复85%，握力提升1.8倍（P<0.05）。全身注射激活素A中和抗体虽改善肌肉功能，但血管修复不完全，提示早期内皮损伤的不可逆性。

该研究建立了"肿瘤-循环激活素A-肌肉内皮PGC1α-血管功能障碍-恶病质"的完整理论框架。临床意义在于：（1）肌肉血管密度可作为恶病质早期诊断指标；（2）内皮PGC1α是潜在治疗靶点；（3）血管保护策略需在恶病质发生前实施。突破传统炎症因子研究的局限，为理解肿瘤远端效应提供了血管生物学新视角。