miR-29a-3p通过COL6A6/PTEN-PI3K/Akt/CUX1反馈环路调控垂体腺瘤增殖与侵袭的机制研究

垂体腺瘤（PA）作为常见颅内肿瘤，现有治疗手段效果有限。昆明医科大学第一附属医院团队聚焦miR-29a-3p在PA中的作用机制，发现其通过靶向抑制COL6A6/PTEN激活PI3K/Akt/CUX1通路形成正反馈环路，促进肿瘤恶性进展。该研究为PA治疗提供了新靶点，发表于《Journal of Molecular Histology》。

　　

垂体腺瘤（PA）是颅内第三大常见肿瘤，约45-55%病例会侵袭海绵窦等关键结构，手术难以根治。这种具有特殊生物学行为的肿瘤为何如此顽固？近年研究发现微小RNA（miRNA）在肿瘤调控中扮演关键角色，但miR-29a-3p在PA中的作用仍是未解之谜。更引人深思的是，胶原蛋白COL6A6和抑癌基因PTEN均能抑制PI3K/Akt通路，它们与miR-29a-3p是否存在交叉对话？这些科学问题亟待解答。

昆明医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科刘卓辉、廖秀福团队联合多中心研究人员，通过分析25对临床样本和构建裸鼠异位移植瘤模型，首次揭示miR-29a-3p通过"双靶点调控-信号激活-转录反馈"的三级分子机制驱动PA进展。研究发现，这个仅有21-24个核苷酸的小RNA分子，竟能像交响乐指挥般协调多个致癌通路，最终形成自我强化的恶性循环。该成果为破解PA治疗难题提供了全新视角，相关论文发表于《Journal of Molecular Histology》。

研究采用RT-qPCR检测基因表达，CCK-8和Transwell分析细胞增殖迁移，Western blot和免疫组化检测蛋白变化，双荧光素酶报告基因和Ago2-RIP验证分子互作，并通过裸鼠模型进行体内验证。临床样本来自医院手术切除的PA组织与正常垂体组织。

miR-29a-3p在PA中高表达
RT-qPCR显示PA组织中miR-29a-3p表达显著高于正常组织，提示其可能参与肿瘤发生。

敲低miR-29a-3p抑制PA细胞恶性行为
通过转染抑制剂降低miR-29a-3p表达后，TtT/GF和HP75细胞增殖、侵袭和迁移能力显著减弱，上皮间质转化（EMT）标志物E-cadherin升高而N-cadherin和vimentin降低。裸鼠实验中，miR-29a-3p抑制剂组肿瘤生长明显受抑，Ki-67表达下降。

miR-29a-3p双重靶向COL6A6和PTEN
生物信息学预测结合双荧光素酶实验证实，miR-29a-3p能与COL6A6和PTEN的3'-UTR结合。Ago2-RIP实验显示三者存在内源性结合。功能回复实验表明，单独敲低COL6A6或PTEN均可部分逆转miR-29a-3p抑制剂的抗肿瘤效应。

调控PI3K/Akt/CUX1信号轴
Western blot揭示miR-29a-3p敲低会降低p-PI3K/PI3K和p-Akt/Akt比值，抑制下游转录因子CUX1。而CUX1本身又能通过结合miR-29a-3p启动子正调控其表达，形成COL6A6/PTEN-PI3K/Akt/CUX1-miR-29a-3p的正反馈环路。

这项研究首次绘制出miR-29a-3p在PA中的多维调控网络：它如同分子开关，通过同时抑制COL6A6和PTEN解除对PI3K/Akt通路的刹车，激活的CUX1又反哺miR-29a-3p表达，形成自我延续的致癌循环。这种精巧的"双靶点-反馈环"机制为PA的精准干预提供了新思路——针对CUX1的转录抑制或可同时阻断多条致癌通路。研究不仅丰富了PA的分子病理认知，其发现的生物标志物组合更有望用于临床分型和疗效预测。未来需要扩大样本验证不同PA亚型的分子特征，并开发针对该通路的特异性抑制剂。