CCT5作为新型泛癌预后标志物：多组学与机器学习揭示其在肿瘤干细胞特性及免疫治疗响应中的关键作用

本研究针对肿瘤免疫治疗响应预测的临床挑战，通过整合多组学数据和机器学习算法，系统揭示了分子伴侣蛋白CCT5在泛癌中的多重生物学功能。研究人员利用33种癌症类型的bulk RNA-seq、单细胞转录组(scRNA-seq)和空间转录组数据，发现CCT5高表达与肿瘤干细胞特性（mRNAsi/mDNAsi）、细胞周期调控和免疫抑制性微环境显著相关，并基于23个免疫检查点阻断(ICB)队列开发的CCT5.Sig预测模型（AUC=0.82），其性能优于现有标志物。该研究为肿瘤预后评估和个性化免疫治疗策略提供了新靶点和工具。

　　

癌症是全球主要死亡原因之一，尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法如PD-1抑制剂Pembrolizumab已显著改善部分患者生存，但响应率差异大且缺乏普适性预测工具。分子伴侣蛋白CCT5虽在肝癌、胃癌等个别癌种中被报道与肿瘤进展相关，但其泛癌作用机制及与免疫治疗响应的关联尚不明确。这一空白催生了温州医科大学附属第一医院、上海交通大学医学院等团队开展的系统研究，其成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

研究团队运用TCGA和GTEx数据库的泛癌转录组数据、111个单细胞数据集（来自TISCH2平台）和空间转录组技术，结合免疫组化验证和深度学习算法。通过ESTIMATE、CIBERSORT等工具量化免疫浸润，利用CytoTRACE评估干细胞特性，并采用随机森林等机器学习方法构建预测模型。

CCT5的泛癌表达特征
多组学数据揭示CCT5在睾丸、食管等高增殖组织中基础表达较高，而在33种癌症中普遍上调（除LAML和THCA）。单细胞分辨率分析显示CCT5主要富集于恶性细胞和增殖期T细胞/巨噬细胞，空间转录组在胶质母细胞瘤(GBM)、胆管癌(CHOL)等肿瘤区域验证了这一特异性表达模式。

临床预后价值
CCT5高表达与11种癌症（如LIHC、PAAD）的总生存期(OS)缩短显著相关，在卵巢癌(OV)中却显示保护作用。其表达水平可预测疾病特异性生存(DSS)、无进展间隔(PFI)等多种临床终点，凸显其作为跨癌种预后标志物的潜力。

分子机制解析
基因集富集分析(GSEA)发现CCT5激活MYC靶点、mTORC1信号和G2/M检查点通路。单细胞周期分析证实其在增殖期恶性细胞中表达更高。值得注意的是，CCT5与mRNAsi、mDNAsi及CytoTRACE评分呈正相关，且在原发性肝癌和乳腺癌scRNA-seq数据中，高CCT5恶性细胞表现出更强的去分化特征。

免疫微环境调控
CCT5高表达肿瘤呈现"冷肿瘤"表型：ESTIMATE算法显示其免疫评分降低，CIBERSORT分析发现CD8⁺ T细胞浸润减少而调节性T细胞(Treg)增加。HE染色图像的深度学习量化证实CCT5^high组肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)显著减少。在SKCM队列中，CCT5在ICB无应答者(NR)的表达量较应答者(R)高出3倍，单细胞数据进一步显示耐药恶性细胞中CCT5特异性上调。

CCT5.Sig预测模型
基于605个共表达基因筛选，通过6种机器学习算法训练，随机森林模型在验证集(AUC=0.74)和独立测试集(AUC=0.70)中稳定优于PD-L1表达等现有标志物。该模型将HCC患者分为高低风险组，中位OS差异达13.9个月，且在膀胱癌(UC)亚组预测性能最佳(AUC=0.84)。

这项研究首次阐明CCT5通过协调干细胞特性维持、细胞周期进程和免疫逃逸三方面促进肿瘤进展的泛癌机制。其创新性体现在：技术上融合多组学与人工智能，理论上揭示CCT5作为"免疫治疗抵抗枢纽"的新功能，临床上提供的CCT5.Sig模型可直接应用于ICB疗效预测。局限性在于尚未通过基因敲除实验验证功能机制，且未分析不同癌症亚型的异质性。未来研究可探索靶向CCT5联合免疫治疗的协同策略，为克服肿瘤耐药提供新思路。