ATP11B通过上调并外化S1PR1促进T细胞浸润胶质母细胞瘤并增强抗肿瘤免疫的机制研究

胶质母细胞瘤(GBM)患者因T细胞浸润不足导致免疫检查点抑制剂(ICI)耐药。本研究通过构建靶向T细胞的CD3-DSPE-PEG2K-NHS/ATP11B纳米颗粒，证实ATP11B过表达可上调并外化S1PR1蛋白，逆转系统性免疫抑制，显著增强T细胞对GBM的杀伤效果。该研究为GBM免疫治疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤，其免疫治疗面临重大挑战——T细胞在骨髓中的异常滞留和功能耗竭，导致免疫检查点抑制剂(ICI)疗效受限。这种免疫抑制状态与T细胞表面鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)的丢失密切相关。如何逆转T细胞功能障碍成为突破GBM治疗瓶颈的关键。徐州医科大学附属医院丁鑫、郭益龙团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，揭示了ATP酶磷脂转运体11B(ATP11B)通过调控S1PR1重塑抗肿瘤免疫的新机制。

研究团队采用靶向纳米递送技术，构建了CD3抗体修饰的阳离子脂质体纳米颗粒(CD3-DSPE-PEG_2K-NHS/ATP11B)，特异性将ATP11B过表达质粒递送至外周血、骨髓和脾脏的T细胞。通过流式细胞术、Western blot和免疫荧光等技术，结合颅内GBM小鼠模型，系统评估了ATP11B/S1PR1轴对T细胞浸润和功能的影响。

ATP11B过表达诱导S1PR1上调和膜外化
实验证实ATP11B与S1PR1表达呈正相关，转染ATP11B-OE质粒48小时后，GL261、G422和Jurkat细胞中S1PR1膜外化水平显著增加。siRNA干扰ATP11B则导致两者同步下降，证实ATP11B具有双向调控作用。

S1PR1外化增强T细胞抗GBM能力
ATP11B过表达的Jurkat细胞( Jurkat^ATP11B-OE )表现出更强的GBM趋向性，与GL261共培养24小时后诱导肿瘤细胞凋亡率显著高于对照组。Western blot显示γ-H2AX(DNA损伤标志物)表达升高，且共培养的BV2小胶质细胞向促炎M1型极化。

纳米颗粒实现精准T细胞靶向
CD3-DSPE-PEG_2K-NHS/ATP11B粒径265.60±5.29 nm，表面电荷-9.05±0.26 mV，在N/P=30时完全包裹质粒。体内实验显示该纳米颗粒能高效富集于T细胞，且无细胞毒性，反而促进T细胞增殖。

逆转系统性免疫抑制
在颅内GBM模型中，纳米治疗组T细胞深度浸润至肿瘤核心区，外周血CD4⁺/CD8⁺T细胞比例显著提升，调节性T细胞(Treg)减少。联合PD-1抑制剂和放疗后，客观缓解率从40%提升至100%，中位生存期从42天延长至56天。

这项研究创新性地揭示了ATP11B-S1PR1轴在调控T细胞迁移和功能中的核心作用。通过纳米技术实现T细胞特异性基因修饰，克服了传统免疫治疗的脱靶效应。尤其值得注意的是，该策略不仅解决了T细胞骨髓滞留的难题，还通过促进Th1极化重塑了免疫微环境。研究为GBM的联合治疗提供了新思路，其纳米平台技术也可拓展至其他实体瘤的免疫治疗领域。未来需进一步探索S1PR1内化的分子机制及最佳放疗-免疫联合时序，推动临床转化。