Genome Medicine：深入了解儿童肾母细胞瘤的遗传易感性

Distinct pathways for genetic and epigenetic predisposition in familial and bilateral Wilms tumor

　　

德国维尔茨堡大学和英国Wellcome Sanger研究所的合作伙伴携手，在深入了解儿童肾母细胞瘤方面迈出了重要一步。

利用来自威尔姆斯瘤生物样本库的样本，研究团队系统解析了100多名肾母细胞瘤患者的遗传易感性。这项研究成果发表在《Genome Medicine》杂志上，为高危患者的遗传咨询和监测开辟了新途径。

儿童肾脏恶性肿瘤约占全部儿童恶性肿瘤的7%，其中肾母细胞瘤，又称威尔姆斯瘤（Wilms tumour），是15岁以下儿童最常见的肾脏肿瘤。

威尔姆斯瘤生物样本库是这项研究的核心。在近30年的时间里，它收集了约1800名患儿的样本。其中包括20例家族性肿瘤（即父母或兄弟姐妹也患有该肿瘤），以及109例双侧肿瘤（被认为具有遗传倾向）。

50多年前，美国遗传学家Alfred Knudsen提出了著名的“二次打击假说”，旨在解释遗传形式的儿童恶性肿瘤。如今，研究人员揭示了肿瘤发展过程中这些逐渐发生的基因变化。

他们发现，最常见的突变是抑癌基因WT1的突变。最初，所有体细胞中WT1基因的其中一个拷贝失活。这一点与肾衰竭风险增加有关，还会导致男孩的泌尿生殖系统畸形。

然而，只有当肾细胞中WT1基因的第二个拷贝也失去功能，且生长因子IGF2同时被激活，导致肿瘤前体形成时，才会真正形成肿瘤。最后，控制多个生长和分化过程的WNT信号通路被进一步激活，进而导致恶性肿瘤的发展。

对于大约一半的患者，研究人员能够确定生殖细胞中的遗传变化，因此所有体细胞都受到影响。除了WT1基因外，许多其他基因也受到影响，但发生率要低得多。

第一作者、维尔茨堡大学的Jenny Wegert博士称：“然而，让我们惊讶的是，大约三分之一的儿童并没有出现典型的遗传突变，而是IGF2基因的基因组印记发生了紊乱。”

基因组印记（genomic imprinting）是在胚胎发育的过程中形成的，因此不具有遗传性。“这意味着兄弟姐妹的风险不会增加，患者也不会将肿瘤易感性遗传给后代，”这位科学家说道。

具有这种表观遗传易感性的儿童往往表现出“嵌合体”现象，这意味着他们体内既有正常的细胞，也有IGF2印记受损的细胞。如果IGF2调控功能紊乱的肾细胞中发生其他基因突变，就会形成肿瘤。

通讯作者、维尔茨堡大学的Manfred Gessler教授说：“令人印象深刻的是，我们的新发现证明相当一部分儿童肾脏肿瘤具有遗传因素。”

“这对临床实践具有重要意义：在这种情况下，兄弟姐妹患此病的风险会增加，而患者本人日后也可能患上继发性肿瘤或早期肾衰竭。”

因此，这项研究清晰地表明，有必要对年轻患者的血液和肿瘤样本进行广泛的分子检测，以便尽早发现风险增加的病例，并确保密切监测。