辅酶 Q 失衡驱动反向电子传递破坏肝脏代谢 —— 揭示肥胖小鼠肝脏线粒体活性氧过量产生机制及脂肪肝治疗新方向

线粒体活性氧（mROS）在生理中至关重要，但其在体内产生的精准来源、调控及机制尚不明确。研究发现，肥胖时肝脏辅酶 Q（CoQ）合成受损，CoQH?/CoQ 比率升高，驱动复合物 I 中位点 I_Q 的反向电子传递（RET）导致过量 mROS 产生，且 RET 对代谢健康关键，该发现为相关治疗提供方向。

　　

线粒体活性氧（mROS）是生理学的核心。过量 mROS 产生与多种疾病状态相关，但体内产生的精确来源、调控和机制仍不明确，这限制了转化研究。本研究显示，在肥胖状态下，肝脏辅酶 Q（CoQ）合成受损，导致 CoQH?与 CoQ 的比率（CoQH?/CoQ）升高，并通过复合物 I 中位点 I_Q 的反向电子传递（RET）驱动过量 mROS 产生。利用多种体内互补的遗传和药理学模型，证实 RET 对代谢健康至关重要。在脂肪变性患者中，肝脏 CoQ 生物合成程序也受到抑制，且 CoQH?/CoQ 比率与疾病严重程度呈正相关。研究确定了肥胖中病理性 mROS 产生的高选择性机制，该机制可作为保护代谢稳态的靶点。