靶向钙黏蛋白17(Cadherin-17/CDH17)的CAR-T细胞系统性递送策略：安全有效治疗结直肠癌肝转移的新突破

来自意大利的研究团队针对结直肠癌肝转移(CRC-LM)治疗难题，通过系统筛选发现钙黏蛋白17(CDH17)作为理想靶点，开发出新型嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。该研究创新性揭示CDH17在肿瘤细胞表面全域表达与健康组织细胞连接处局限分布的差异，经临床前模型验证，系统性给药的CDH17 CAR-T细胞可有效抑制肿瘤且避免细胞因子风暴(CRS)，为实体瘤CAR-T治疗提供了重要转化依据。

　　

肝脏转移灶是结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因。尽管嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法展现出潜力，但其临床应用需要精准的靶点选择和临床相关模型验证。这项研究将钙黏蛋白17(Cadherin-17/CDH17)鉴定为治疗CRC肝转移的理想靶标。

研究团队设计了一系列针对人CDH17的CAR结构，通过改变抗原结合域和胞外间隔区进行优化。在抗肿瘤效果、细胞因子释放综合征(CRS)和靶向/脱靶毒性等临床前模型中，不同构建体表现出显著差异：虽然结合域在体外实验中效果相近，但间隔区结构却显著影响了CAR-T细胞的体内动力学特征。

在CRC肝转移人源化小鼠模型中，无论是系统性还是局部给药，CDH17 CAR-T细胞均能有效抑制肿瘤生长。然而有趣的是，在重建人类免疫系统的小鼠中，局部注射会引发严重的CRS反应。共聚焦显微镜揭示关键机制——CDH17在肿瘤细胞表面呈全域分布，而在健康结肠组织中仅局限表达于上皮细胞的侧向连接处，这种空间隔离使CAR-T细胞无法接触正常组织。

进一步实验显示，CDH17 CAR-T细胞对CRC组织切片产生剂量依赖性细胞因子释放，但对健康结肠组织完全无反应。这些发现不仅支持CDH17 CAR-T细胞系统性给药治疗CRC肝转移的安全有效性，更为开展I/II期临床试验奠定了坚实基础。该研究通过创新性靶点筛选策略和严谨的临床前验证，为实体瘤CAR-T治疗提供了重要范式。