食物：朋友而非敌人——新研究解释了原因

为了吸收营养并支持共生微生物，宿主会通过外周调节性T细胞（pTregs）1,2诱导耐受性免疫反应。先前的研究发现，1型树突状细胞（cDC1）是膳食pTregs3的启动者。然而，我们此次报告称，食物特异性pTreg细胞仅由最近发现的RORγt APC4–8诱导，而非cDC。

　　

如果我们对花生、草莓或奶制品过敏，我们很快就会归咎于免疫系统。但当我们享受着多样化的饮食而没有任何不良反应时，我们通常不会意识到这也是免疫系统的功劳。我们之所以能够如此轻松地将牛排或卷心菜——本质上是异物——视为敌对入侵者，是因为一种名为口服耐受的免疫机制。虽然这种耐受性对我们的生存至关重要，但其精确机制多年来一直难以捉摸。如今，魏茨曼科学研究所的Ranit Kedmi博士团队在《自然》杂志上发表的一项研究解决了围绕口服耐受性的一个长期存在的悖论，并揭示了其中起作用的细胞网络。这些发现可能有助于研究人员理解该网络的功能障碍，而这正是食物过敏、敏感以及乳糜泻等疾病的根本原因。

食物耐受性在子宫内开始形成，因为胎儿的免疫系统会接触到来自母体食物的物质。在哺乳期、开始进食固体食物的过程中，以及通过与有益肠道细菌的相互作用，这种耐受性会继续成熟。有益肠道细菌会产生自身的潜在过敏原，而免疫系统必须学会忽略这些过敏原。

多年来，人们一直认为食物耐受性是由一种名为树突状细胞的免疫细胞操控的。这些细胞的发现者拉尔夫·斯坦曼因之荣获2011年诺贝尔奖，它们是免疫系统攻击的主要指挥者。在感染时，这些细胞会分解微生物，并将其碎片呈递给其他细胞，从而引发免疫系统的攻击。但关于口服耐受性的主流观点认为，在检查了消化的食物后，它们可以决定阻止这种攻击，指示免疫细胞停止并抑制任何行动。然而，奇怪的是，当研究人员在动物模型中消除了这群疑似树突状细胞时，口服耐受性仍然发展。

凯德米推测，答案必须在她在博士后研究中发现的一种细胞中寻找：ROR-gamma-t细胞，其确切谱系尚不清楚。这一推测最终被证实。在他们发表于《自然》杂志的新研究中，魏茨曼系统免疫学系的凯德米团队（由硕士生安娜·鲁德尼茨基领导）发现，启动耐受机制的是ROR-gamma-t细胞，而不是传统的树突状细胞。当鲁德尼茨基在小鼠体内消除这些特定细胞向免疫系统呈递食物颗粒的能力时，小鼠迅速出现了食物过敏。

“显然，免疫系统的分工比我们之前认为的要多得多，”凯德米解释说，“并不是树突状细胞总是决定是否攻击外来物质。相反，完全不同的‘参与者’——特定的、稀有的细胞——致力于启动一种机制，确保我们能够安全地食用食物。”

Rudnitsky 和团队接下来的目标是彻底解析口服耐受机制。通过选择性地操纵基因并消除小鼠体内的不同细胞类型，然后利用先进的遗传工具和显微镜技术监测细胞对食物的反应，研究人员发现了一个由四种细胞类型组成的协同网络，这些细胞类型对于预防食物免疫反应至关重要。该网络由 ROR-γ-t 细胞启动，它们的信号通过另外两种细胞类型传递，最终抑制第四种细胞：免疫系统中的好战 CD8 细胞，这种细胞通常负责杀死受感染的细胞或引发炎症以对抗感知到的威胁。

这些发现，尤其是网络中最后一个环节的发现，让凯德米提出了更多耐人寻味的问题。如果免疫系统遇到与食物成分相似的微生物蛋白，会发生什么？在抑制了CD8对这些成分的反应后，免疫系统如何能够有效地抵抗微生物感染？此外，如果口服耐受性抑制了这种免疫反应，那么为什么微生物没有进化出伪装成食物来逃避CD8的杀伤力呢？

为了解答这些问题，研究人员测试了小鼠是否能够对一种微生物产生免疫力，这种微生物表达一种已被小鼠免疫系统识别为食物的蛋白质。他们发现了一个惊人的动态：面对威胁，小鼠的免疫系统暂时暂停了耐受程序，并部署CD8细胞来对抗感染。只有在感染清除后，细胞网络才能使耐受程序恢复。

凯德米用两个和平的邻国作比喻：“如果侵略者突然越过边境开火，即使签订了和平协议，对方也会迅速被对方的军队消灭。免疫系统的运作原理也类似。面对感染，它会优先对抗致病微生物，暂时搁置耐受机制。”

本质上，Kedmi 团队发现了一个复杂而动态的细胞网络，它使免疫系统能够在预防食物炎症反应的同时，保持对感染的警惕。这一发现为研究导致过敏和疾病的口服耐受机制功能障碍开辟了充满希望的新途径。例如，这些新发现可能有助于揭示耐受机制的最后阶段——CD8 细胞的抑制——如何在乳糜泻中失效，导致 CD8 细胞错误地攻击肠道内壁以应对麸质。详细了解口服耐受网络中所有类型食物过敏和敏感症的具体失效点，可能为改进治疗方法铺平道路。

研究参与者还包括魏茨曼系统免疫学系的 Hanna Oh、Maya Margolin、Inbar Shteinberg、Liat Stoler-Barak 博士和 Ziv Shulman 教授；以及魏茨曼生命科学核心设施部的 Bareket Dassa 博士。

 

Ranit Kedmi 的研究得到了 Abisch-Frenkel RNA 治疗中心和 Gurwin 家族基金会的支持。