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为解决软组织肉瘤（STS）免疫治疗响应率低的问题，研究人员开展 TACC2 对 STS 免疫微环境及抗 PD-1 疗法影响的研究。发现 TACC2 通过抑制 NuRD/CoREST 复合物核转位，上调 CCL3/CCL4 促进 CD8?T 细胞浸润，增强抗 PD-1 疗效，为 STS 治疗提供新方向。
软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma, STS）是一类起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，其亚型多样且恶性程度高，转移性患者的治疗选择极为有限。尽管以 PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗在多种癌症中取得突破，但在 STS 中响应率普遍低于 20%，且缺乏可靠的生物标志物来预测治疗效果。传统预测免疫检查点抑制剂（ICI）响应的指标，如肿瘤突变负荷（TMB）和 PD-L1 表达，在 STS 中并不适用，因此亟需深入探索 STS 的免疫微环境调控机制，寻找新的治疗靶点和预测生物标志物。
在这样的背景下，中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了关于 TACC2（Transforming Acidic Coiled-Coil Protein 2）在 STS 中的作用研究。该研究成果发表在《Molecular Cancer》上，揭示了 TACC2 通过调控趋化因子表达和免疫细胞浸润，影响 STS 对 PD-1 阻断治疗的响应，为改善 STS 患者的免疫治疗效果提供了重要的理论依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过全外显子测序（WES）分析 STS 队列中 TACC2 相关的基因组改变，并利用免疫组化（IHC）进行蛋白水平验证；其次，运用染色质免疫沉淀（ChIP）和免疫共沉淀（Co-IP）实验，探究 TACC2 与 NuRD/CoREST 复合物的相互作用机制；此外，构建 TACC2 过表达小鼠模型，评估抗 PD-1 治疗的疗效；最后，结合临床患者的生存数据和治疗响应数据，分析 TACC2 表达的临床相关性。研究中使用的样本包括来自中山大学肿瘤防治中心的 STS 患者手术标本及配对癌旁组织，确保了研究的临床相关性。
TACC2 在软组织肉瘤中的表达及预后意义
通过对 41 例 STS 样本的全外显子测序分析，发现 60.98% 的病例存在 TACC2 拷贝数丢失，而拷贝数增加仅占 9.76%。进一步分析 TCGA 数据库中的 206 例 STS 样本，52.9% 存在 TACC2 拷贝数丢失，且 TACC2 在 STS 组织中的 mRNA 表达显著低于正常组织。生存分析显示，高 TACC2 表达与更长的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关，提示 TACC2 可能作为肿瘤抑制因子发挥作用。
TACC2 抑制 STS 细胞生长的体外和体内研究
体外实验表明，敲低 TACC2 可促进 STS 细胞的增殖和集落形成，加速细胞周期进程；而过表达 TACC2 则显著抑制细胞增殖，诱导细胞阻滞在 G0/G1 期。体内实验中，通过四环素诱导的 TACC2 过表达小鼠模型证实，TACC2 过表达可显著减小肿瘤体积、降低肿瘤重量，延长小鼠生存期，表明 TACC2 具有抑制肿瘤生长的功能。
TACC2 增强抗肿瘤免疫反应
RNA 测序和单细胞基因集富集分析（ssGSEA）显示，TACC2 高表达肿瘤中 NKT 细胞、CD8?T 细胞和 CD4?T 细胞的浸润水平显著升高。流式细胞术和免疫组化进一步验证了 CD8?T 细胞浸润与 TACC2 表达的正相关性。TIMER2.0 分析 TCGA 数据也显示，TACC2 表达与 CD8?T 细胞浸润呈正相关，提示 TACC2 可能通过调控免疫微环境增强抗肿瘤免疫。
TACC2 通过上调趋化因子 CCL3/CCL4 促进 CD8?T 细胞趋化
趋化因子芯片分析发现，敲低 TACC2 导致 CCL3 和 CCL4 表达显著下调。Transwell 趋化实验表明，TACC2 敲低减弱了 CD8?T 细胞的迁移能力，而外源性补充 CCL3 和 CCL4 可部分恢复这一能力。染色质免疫沉淀实验显示，TACC2 敲低导致 CCL3/CCL4 启动子区组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化水平降低，表明 TACC2 通过表观遗传调控促进趋化因子转录。
TACC2 与 NuRD/CoREST 复合物相互作用的机制
免疫共沉淀实验证实，TACC2 与 NuRD 复合物的 MTA1、MBD3 及 CoREST 复合物的 HMG20B 存在相互作用。敲低 TACC2 促进 MTA1、MBD3 和 HMG20B 的核转位，增强 MTA1 与 MBD3/HDAC1、HMG20B 与 LSD1/HDAC1 的相互作用，从而形成具有转录抑制功能的 HDAC 共抑制复合物。而过表达 TACC2 则破坏这些复合物的形成，抑制其核转位，进而解除对 CCL3/CCL4 转录的抑制。
TACC2 增强抗 PD-1 治疗疗效的体内外验证
在小鼠肿瘤模型中，TACC2 过表达联合 PD-1 抗体治疗显著减小肿瘤体积，延长小鼠生存期，且血清中干扰素 -γ（IFN-γ）水平升高，CD8?T 细胞浸润显著增加。临床样本分析显示，接受 PD-1 抗体治疗的 STS 患者中，高 TACC2 表达组的客观缓解率（ORR）为 38.9%，显著高于低表达组的 6.3%，表明 TACC2 表达可作为预测抗 PD-1 治疗响应的生物标志物。
研究结论与意义
本研究首次揭示了 TACC2 在 STS 中作为肿瘤抑制因子的作用，其通过与 NuRD/CoREST 复合物相互作用，表观遗传调控趋化因子 CCL3/CCL4 的表达，促进 CD8?T 细胞浸润，从而增强抗 PD-1 治疗的疗效。研究结果不仅阐明了 STS 免疫微环境的调控机制，还为 STS 的免疫治疗提供了新的预测生物标志物（TACC2 表达水平）和潜在治疗靶点。然而，研究也存在一定局限性，如抗 PD-1 治疗队列样本量较小，需在更大规模、亚型分层的前瞻性研究中进一步验证。尽管如此，该研究为 STS 的精准免疫治疗策略提供了重要的理论基础和临床转化方向。
