综述：胰腺癌的医学管理：从个体化治疗到拓宽治疗策略

这篇综述深入探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）的最新治疗进展，强调通过转录组特征（如Pancreas-View）、类器官药敏测试和液体活检（ctDNA/CTC）实现个体化治疗，同时靶向KRAS突变、BRCA1/2缺陷等分子漏洞，提出多模态策略是突破PDAC高异质性和耐药性的关键。

　　

当前胰腺导管腺癌的治疗格局

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，五年生存率仅11%。其预后差归因于晚期诊断和有限的治疗选择。标准方案如FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇虽有效，但毒性显著且无法克服肿瘤异质性。约50%患者因快速恶化无法接受二线治疗，凸显一线治疗优化的紧迫性。

转录组特征：从预后到预测

PDAC的分子分型将肿瘤分为经典型和基底样型，前者预后较好且对化疗敏感。预测性转录组特征如GemCore和Pancreas-View通过机器学习分析肿瘤细胞和微环境RNA，指导化疗选择。例如，PRODIGE-24试验中，mFOLFIRINOX敏感组的中位无病生存期达50个月，而耐药组仅10.6个月。PACpAInt模型则通过病理图像实现快速分型，但仅适用于可切除肿瘤。

类器官药敏测试：功能验证的突破

患者来源类器官能模拟肿瘤生物学特性，药敏测试的敏感性和特异性分别达83%和93%。尽管培养成功率低（<50%）且耗时6-8周，其在晚期线治疗中能识别非标准方案敏感性，如拓扑替康或伊立替康的潜在疗效。

液体活检：动态监测的利器

循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）可实时监测肿瘤负荷。PDAC特异性外泌体miRNA组合联合CA19-9对早期诊断准确率达97%。新型血液检测PAC-MANN通过蛋白酶活性检测，对I期PDAC的敏感性为85%。

基因组改变与靶向治疗

KRAS突变见于85% PDAC患者，新开发的KRAS-G12C抑制剂（如sotorasib）在PDAC中客观缓解率21%-46%。KRAS-G12D抑制剂MRTX1133在临床前模型中显著缩瘤。BRCA1/2突变患者中，奥拉帕尼维持治疗将无进展生存期从3.8个月延长至7.4个月。

代谢与微环境靶向

PDAC的代谢重编程导致对谷氨酰胺的依赖。尽管靶向CTGF的pamrevlumab和铁死亡诱导剂fentomycin-1在临床前有效，但III期试验未显示生存获益。Claudin18.2靶向药物（如zolbetuximab）在早期试验中疾病控制率达100%。

免疫治疗与疫苗

微卫星不稳定（MSI-H）患者对PD-1抑制剂响应率18.2%，而KRAS突变特异性T细胞受体疗法在个案中实现肿瘤消退。个体化mRNA疫苗（如autogene cevumeran）诱导的T细胞反应可延缓复发。

未来展望

整合转录组指导、类器官验证和动态监测的多模态策略是方向。泛KRAS抑制剂RMC-6236和双特异性抗体等新药可能扩大受益人群。同时，需解决支持治疗（如营养管理）和分子检测可及性等系统性问题。

（注：全文数据均源自原文，未添加非文献支持内容）