综述：探索棕榈酰化在脓毒症中的作用：机制见解与未来展望

这篇综述系统阐述了蛋白质棕榈酰化（S-palmitoylation）在脓毒症（sepsis）中的双重调控作用，揭示了其通过TLR4/MyD88、NLRP3炎症小体、GSDMD焦亡通路等关键靶点影响免疫失衡和器官功能障碍的分子机制，为开发基于棕榈酰转移酶（ZDHHCs）和去棕榈酰化酶（APT/PPT）的精准治疗策略提供了新视角。

　　

引言

脓毒症作为威胁全球健康的致命综合征，其发病机制涉及复杂的免疫代谢重编程。近年研究发现，可逆的蛋白质棕榈酰化修饰通过调控关键免疫分子的膜定位与活性，深度参与脓毒症病理进程。这种由棕榈酰转移酶（ZDHHC1-24家族）催化、APT/PPT/ABHD酶系逆转的脂质修饰，正成为脓毒症治疗的新靶标。

脓毒症免疫机制概述

脓毒症3.0定义强调感染、宿主反应失调和多器官功能障碍（MODS）的三联征。早期"细胞因子风暴"与晚期免疫麻痹构成动态失衡：TLRs识别病原相关分子模式（PAMPs）后激活NF-κB，驱动IL-6、TNF-α等促炎因子释放；NLRP3炎症小体组装促进GSDMD介导的焦亡；而PD-1/PD-L1轴上调则导致淋巴细胞耗竭。单细胞测序揭示HLA-DR^low单核细胞亚群与不良预后显著相关。

棕榈酰化调控网络

棕榈酰化通过两步反应完成：ZDHHC酶先自体棕榈酰化，再将棕榈酰基转移至底物蛋白半胱氨酸残基。该过程具有时空特异性，如ZDHHC16通过Cys328/329/343位点调控ZDHHC6活性，而ZDHHC5/20/21主要定位于质膜。动态平衡由APT2等去棕榈酰化酶维持，形成精密的调控网络。

脓毒症关键通路调控

TLR信号：ZDHHC6介导MyD88的Cys113棕榈酰化，促进IRAK4募集至Myddosome复合体；PA直接结合MD-2增强TLR4激活，而ZDHHC2/7/15上调TLR2膜表达。抑制性药物C75通过阻断FASN依赖的棕榈酸合成改善生存率。

NLRP3炎症小体：ZDHHC1驱动NLRP3从内质网向分散高尔基体（dTGN）转运，ZDHHC5/17通过Cys837/838和Cys419位点促进NEK7-NLRP3互作。相反，ABHD8-ZDHHC12轴通过分子伴侣介导的自噬（CMA）降解NLRP3，疫苗素（vaccarin）可激活该通路。

GSDMD焦亡：ZDHHC7催化GSDMD-Cys192棕榈酰化增强caspase-1切割效率，ZDHHC5/9/14促进GSDMD-N^T膜定位寡聚化。新型抑制剂NU6300通过结合Cys191阻断该过程，二硫仑则靶向ZDHHC14减轻心肌损伤。

STING通路：ZDHHC18抑制cGAS-Cys474棕榈酰化阻断DNA病毒识别，而FASN依赖的STING-Cys91修饰可减轻肝损伤。抑制剂吲哚脲（indolyl-urea）通过干扰棕榈酰化发挥治疗作用。

外泌体调控：ZDHHC21上调促进补体成分外泌体释放，加重肺中性粒细胞浸润。工程化ACE2棕榈酰化外泌体已用于COVID-19治疗探索。

未来展望

棕榈酰化在脓毒症中呈现多层面调控特征：时序上参与早期炎症风暴与晚期免疫麻痹；空间上协调细胞器间物质运输；结构上存在多位点叠加效应。挑战在于开发ZDHHC特异性抑制剂（如2-溴棕榈酸酯的优化）和精准检测技术（酰基-生物素交换联合质谱）。通过整合单细胞多组学与动态修饰图谱，将推动脓毒症分型与个性化治疗。