抑制NR2F2恢复内分泌耐药性乳腺癌对激素治疗的敏感性

针对雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌内分泌治疗耐药问题，Cai及团队通过CRISPR筛选发现核受体NR2F2是关键介质。研究表明，NR2F2通过重塑ER基因组结合位点、改变转录共调节因子平衡及染色质可及性，驱动耐药性；其抑制可恢复多种耐药模型（如NF1/ARID1A/PTEN缺失或KRAS过表达）对内分泌治疗的敏感性，为克服临床耐药提供新靶点。

　　

论文解读

背景与挑战
雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌占乳腺癌病例的70%，内分泌治疗是其核心手段。然而，约30%患者因获得性耐药导致治疗失败，其中体细胞突变（如NF1缺失）是常见诱因。尽管已知NF1缺失通过激活MAPK通路促进耐药，但其如何破坏ER依赖的转录程序尚不明确，制约了靶向策略的开发。

研究设计与技术方法
研究人员通过CRISPR-Cas9筛选在ER+乳腺癌细胞系（MCF7、T47D等）中鉴定关键耐药基因，结合患者来源异种移植模型(PDX)和类器官(PDOX)验证靶点。采用RNA测序(RNA-seq)、染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)、转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)及定量蛋白质互作质谱(qPLEX-RIME)等多组学技术，解析NR2F2调控ER信号的分子机制。临床样本分析基于MSK-IMPACT和METABRIC队列。

研究结果

NR2F2介导NF1缺失ER+肿瘤的生存
CRISPR筛选显示，核受体NR2F2是NF1缺失细胞中最显著的依赖性基因。在NF1缺失的MCF7模型中，NR2F2敲除(DKO)完全逆转了NF1缺失导致的激素治疗耐药性，且PDX模型证实NR2F2缺失使肿瘤对氟维司群(Ful)重新敏感。

NF1缺失通过MAPK通路上调NR2F2
NF1缺失激活MAPK而非PI3K-AKT通路，诱导NR2F2表达。临床数据显示，NR2F2 mRNA在NF1突变或MAPK高活性肿瘤中显著升高，而MEK抑制剂可阻断这一效应。

NR2F2重塑ER转录程序
NR2F2过表达抑制雌激素反应基因（如TFF1、GREB1），其敲除则恢复ER靶基因表达。染色质分析揭示NR2F2与ER共定位于基因组位点，并通过招募共抑制复合物（如NuRD、CoREST）抑制ER活性。

NR2F2调控染色质可及性
NF1缺失导致93%的ER结合位点染色质可及性降低，而NR2F2敲除部分恢复该现象。NR2F2通过改变SWI/SNF复合物等染色质重塑因子的募集，动态调控ER结合。

NR2F2抑制剂逆转多机制耐药
小分子抑制剂Z021直接结合NR2F2，在NF1缺失、ARID1A或PTEN缺失模型中均恢复氟维司群敏感性。PDX实验显示，联合治疗使肿瘤完全消退，且无显著毒性。

结论与意义
该研究首次阐明NR2F2作为ER信号的核心调控节点，通过“染色质重塑-共调节因子平衡-ER结合位点重编程”三位一体机制驱动内分泌耐药。其抑制剂可广谱逆转由NF1、ARID1A、PTEN缺失或KRAS激活导致的耐药性，填补了MAPK通路下游靶向治疗的空白。论文发表于《Science Translational Medicine》，为开发“内分泌增敏剂”提供了理论依据和临床转化路径。