烷基甘油单加氧酶以性别依赖性方式抑制前列腺素生物合成的机制研究

这篇研究揭示了烷基甘油单加氧酶（AGMO）通过调控环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）的转录，以性别依赖性方式限制前列腺素（PG）的生物合成。研究利用基因敲除小鼠模型和代谢脂质组学分析，发现AGMO缺失显著增加雌性小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）和内脏白色脂肪组织（vWAT）中PTGS2的表达及PGE2 的产生，为理解醚脂代谢在免疫调节和炎症控制中的性别差异提供了新视角。

　　

背景

醚脂是生物膜的重要组成成分，其甘油骨架sn-1位通过醚键连接脂肪醇。根据醚键性质可分为1-O-烷基（烷基醚脂）和1-O-烯基（缩醛磷脂）亚类。这些脂质常在sn-2位携带多不饱和脂肪酸（PUFA），参与细胞信号传导和炎症过程，包括脂质介质的生物合成。烷基甘油单加氧酶（AGMO）是目前已知唯一能裂解烷基甘油（醚脂亚类之一）的酶，但其在脂质介质合成中的具体作用尚不明确。

结果

通过基因敲除小鼠模型，研究发现AGMO以性别和细胞类型依赖性方式限制前列腺素的形成，但不影响PUFA的释放。这一雌性特异性效应由前列腺素G/H合酶2（PTGS2）转录抑制驱动，AGMO缺失显著提高了雌性M1表型骨髓源性巨噬细胞中PTGS2的基因表达。此外，AGMO的调控作用延伸至内脏白色脂肪组织（vWAT），在雌性样本中观察到PTGS2表达和PGE₂
产生增强。

结论

研究结果扩展了醚脂代谢的免疫调节功能，突出了AGMO在控制脂质介质产生和维持组织稳态中的性别和细胞类型依赖性作用。

材料与方法

研究使用AGMO敲除小鼠模型（C57BL/6 J背景），分离骨髓细胞并分化为巨噬细胞（BMDMs），通过干扰素-γ和脂多糖（LPS）或白细胞介素-4（IL-4）诱导M1和M2极化。采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）进行脂质介质分析，通过定量PCR检测基因表达，并通过酶活性测定验证AGMO功能。

AGMO活性与表达

在野生型（WT）小鼠中，AGMO活性和表达在M1巨噬细胞中显著下调，而雌性M0和M2巨噬细胞中AGMO表达高于雄性。AGMO敲除（KO）后，所有表型中AGMO活性和表达几乎检测不到，证实了基因敲除的有效性。

AGMO限制COX产物形成

AGMO缺失选择性增加雌性M1巨噬细胞中COX衍生的前列腺素（如PGD₂
、PGE₂
、TXB₂
）水平，但对5-、12-和15-脂氧合酶（LOX）产物无显著影响。这一效应与PTGS2转录上调相关，而PTGS1和其他脂质介质合成酶（如ALOX5、PLA2G4）的表达未受影响。

组织特异性调控

在非感染状态下，雌性AGMO-KO小鼠的vWAT中PTGS2表达和PGE₂
水平显著升高，而雄性小鼠中这一趋势较弱。沙门氏菌感染后，PTGS2在WT和KO组织中均被强烈诱导，性别差异减弱。

讨论

研究揭示了AGMO通过调控PTGS2表达限制前列腺素合成的性别依赖性机制，可能与醚脂积累相关。尽管血小板活化因子（PAF）曾被假设为AGMO的作用靶点，但实验未观察到PAF水平的显著变化。研究强调了醚脂代谢在免疫调节中的复杂性，并为理解炎症相关疾病的性别差异提供了新线索。

意义

该研究不仅深化了对AGMO生理功能的认识，还为开发针对炎症和代谢疾病的性别特异性治疗策略提供了理论依据。