综述：营养基因疗法作为增强CAR-T细胞功能及克服肿瘤微环境屏障的策略

这篇综述创新性地提出通过营养基因疗法（如GLUT1过表达）增强CAR-T细胞的代谢竞争力，使其在肿瘤微环境（TME）中剥夺肿瘤细胞的葡萄糖供应，同时克服T细胞耗竭和免疫抑制屏障。作者系统分析了TME中代谢互作（如Warburg效应）对免疫治疗的阻碍，为血液瘤和实体瘤的联合治疗策略提供了新思路。

　　

背景

癌症免疫治疗正在重塑血液肿瘤和实体瘤的治疗格局。尽管基于T细胞的过继性细胞转移（ACT）疗法已取得初步成功，但其长期抗肿瘤效果仍受限于三大障碍：抗原特异性缺失、移植T细胞体内存活率低以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。其中，TME中癌细胞与T细胞对关键营养素（如葡萄糖）的竞争尤为关键——癌细胞通过Warburg效应（有氧糖酵解）大量消耗葡萄糖，导致T细胞代谢衰竭。

当前免疫治疗的局限性

CAR-T细胞疗法虽在急性淋巴细胞白血病（ALL）中表现突出，但对急性髓系白血病（AML）有效率不足50%，且实体瘤疗效更差。TME中的多重屏障包括：

1. 代谢剥夺：癌细胞高表达GLUT1转运蛋白，通过Akt/mTORC1通路抑制T细胞的葡萄糖摄取；
2. 免疫抑制：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10/TGF-β，髓系来源抑制细胞（MDSC）产生精氨酸酶（Arg1）消耗必需氨基酸；
3. 物理屏障：实体瘤的细胞外基质（ECM）阻碍T细胞浸润。

代谢互作的关键发现

通过PubMed系统分析193,236篇文献发现，TME中代谢竞争主要涉及三类因素：

• 代谢底物：葡萄糖（GLUT1/3）、甲硫氨酸（SLC43A2）、谷氨酰胺的竞争；
• 肿瘤代谢物：胆固醇诱导CD8⁺
  T细胞铁死亡，色氨酸代谢产物kynurenine通过AhR通路促进T细胞耗竭；
• 环境应激：低pH值抑制TCR信号，缺氧通过HIF-1α上调癌细胞糖酵解。

营养基因疗法的突破性策略

血液肿瘤方案（GLUT1过表达）

在AML模型中，过表达GLUT1的CAR-T细胞展现出双重杀伤机制：

1. 通过PI3K/Akt通路增强自身葡萄糖摄取，提升IL-2/IFN-γ分泌；
2. 剥夺白血病母细胞的葡萄糖供应，抑制Warburg效应并诱导凋亡。RNA测序显示，GLUT1过表达还能上调线粒体转录因子TFAM，维持代谢稳态。

实体瘤方案（靶向TME基质）

胰腺癌等实体瘤中，GLUT3过表达的CAR-T细胞可触发代谢级联反应：

1. 癌细胞在葡萄糖饥饿下激活LKB1-AMPK-MMP9轴，降解ECM胶原；
2. 打破物理屏障后，CAR-T细胞可浸润并靶向癌症干细胞。

讨论与展望

该策略的创新性在于：

1. 通用性：通过靶向癌细胞代谢共性（如葡萄糖依赖），克服抗原异质性；
2. 协同性：与PD-1抑制剂联用可能逆转TME免疫抑制（临床前数据显示GLUT1过表达降低PD-1表达）；
3. 拓展性：可延伸至其他转运蛋白（如GLUT5）或细胞类型（造血干细胞）。

当前局限包括对正常细胞代谢的影响尚不明确，且需优化GLUT1/3的平衡表达以避免线粒体功能紊乱。未来研究将聚焦于代谢-表观遗传交叉调控，如O-GlcNAc修饰对CAR-T持久性的影响。

这一“代谢饥饿”疗法为突破肿瘤免疫治疗瓶颈提供了全新视角，其临床转化或将成为下一代ACT开发的里程碑。