遗传与生理学视角下的饱腹感变异机制及其在肥胖精准治疗中的预测价值

（编辑推荐）本研究通过机器学习遗传风险评分（CTSGRS ）整合饱腹感热量测试（CTS），首次揭示高CTS或CTSGRS 个体对苯丁胺-托吡酯（phentermine-topiramate）反应更佳，而低评分者更适用利拉鲁肽（liraglutide），为肥胖个性化治疗提供分子分型依据。

　　

遗传与生理学解析饱腹感变异：肥胖治疗的精准预测新策略

亮点
• 基线人体测量学指标对饱腹感变异的解释力有限
• LASSO模型结合SHAP分析显示性别是饱腹感最强预测因子
• 机器学习遗传评分（CTS_GRS
）预测高饱腹感的AUC达0.82
• CTS_GRS
与CTS可指导苯丁胺-托吡酯与利拉鲁肽的个性化选择

摘要
饱腹感（satiation）作为调控进食终止的关键生理过程，在肥胖人群中呈现高度异质性。研究团队通过自由进食测试量化饱腹感热量（CTS），结合代谢组学、影像学和基因检测，发现传统指标仅能解释少量变异。基于10个肥胖相关基因（如SIM1、FTO、GLP1R）构建的机器学习遗传风险评分（CTS_GRS
）在临床试验中展现出精准预测价值：高CTS/CTS_GRS
者在52周苯丁胺-托吡酯治疗中减重效果更优（-17.4% vs -11.2%），而低评分者对16周利拉鲁肽反应更显著（-6.4% vs -3.3%）。

参与者特征与饱腹感变异
717名肥胖患者（75%女性，平均BMI 37 kg/m²
）的CTS范围达140-2,166 kcal。性别差异显著：女性饱腹阈值较男性低329 kcal（835.2±259.1 vs 1,164.2±340.5 kcal）。身高与CTS相关性最强（R2=0.02），而体脂率、静息能量消耗等代谢指标关联微弱。

非遗传因素影响
SHAP分析揭示：

1. 性别贡献度最高（SHAP值0.38）
2. 体重和腰围次之
3. 胃饥饿素（ghrelin）和GLP-1等激素预测价值有限
   行为学问卷（TFEQ-R21）与CTS无显著关联，提示生理机制主导饱腹感调控。

遗传贡献度
533例基因组分析发现：
• 133个SNP与CTS相关（r>0.06）
• 10基因GRS模型（含LEPR、TCF7L2等）解释62%变异
• SIM1基因风险评分对男性CTS影响最大（β=1.2）

临床转化价值
在两项随机对照试验中：
• 苯丁胺-托吡酯组：高CTS_GRS
者52周减重达-15.9%（低评分者-8.7%，p=0.009）
• 利拉鲁肽组：低CTS_GRS
者16周减重-6.1%（高评分者-2.6%，p=0.0002）
机制上，高CTS者可能存在下丘脑摄食调控通路异常，而低CTS者更依赖GLP-1受体（GLP1R）介导的肠脑轴反馈。

讨论与局限
该研究创新性地将机器学习应用于肥胖内表型分型，但存在样本量偏小（尤其男性占比25%）、未纳入环境因素等不足。未来需扩大族群多样性验证，并探索胃扩张感知（gastric accommodation）等未被模型捕获的生理指标。

资源与伦理
所有数据可通过通讯作者获取，研究经梅奥诊所IRB批准（17-000838）。团队声明与Phenomix Sciences公司的专利关联。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）