综述：人类拷贝数变异综合征中神经兴奋/抑制失衡与神经发育病理的系统评价

这篇综述系统评价了拷贝数变异(CNV)综合征中神经兴奋/抑制(E/I)失衡与神经发育障碍(NDD)的关联，涵盖53项研究证据。作者指出CNV(如22q11.2缺失、15q11-13重复)通过干扰谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)系统影响突触可塑性，导致自闭症(ASD)、精神分裂症(SCZ)等NDD表型异质性。创新性提出E/I失衡可能是跨诊断病理机制，并探讨靶向干预(如riluzole调节谷氨酸)的潜在价值。

　　

背景

神经发育障碍(NDD)包括智力障碍(ID)、自闭症谱系障碍(ASD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)以及晚发型精神分裂症(SCZ)和双相情感障碍(BD)，具有共同的遗传基础和表型重叠。拷贝数变异(CNV)作为强遗传风险因素，如22q11.2缺失使SCZ风险提高20-30倍，15q11-13重复与ASD显著相关。近年研究提出"兴奋/抑制失衡"(E/I)假说，认为谷氨酸(Glu)能兴奋与GABA能抑制系统的失调是NDD的核心机制。

神经基因组学

15q11-13区域包含GABA_A
受体基因簇(GABRB3/GABRA5/GABRG3)，Angelman综合征(母源缺失)患者尸检显示GABRB3表达降低，而Prader-Willi综合征(父源缺失)则出现多亚基表达紊乱。9p24.2缺失家系中，精神病患者神经元GRIA1/GRIN2A等谷氨酸受体基因表达上调，提示E/I相关基因剂量效应。

神经化学

22q11.2缺失者血浆谷氨酸与抗精神病药剂量正相关，海马Glx(谷氨酸+谷氨酰胺)升高见于精神病亚组。Prader-Willi综合征患者行为问题与顶枕叶GABA降低显著相关，支持抑制缺陷假说。

神经生理学

15q11-13重复儿童EEG显示β波功率异常增高，类似苯二氮?类药物作用模式。22q11.2缺失者γ振荡减弱与幻觉症状相关，MEG揭示后部皮层连接异常。诱导多能干细胞(iPSC)模型证实16p11.2重复神经元放电同步性降低，而NRXN1缺失导致钙瞬变频率增加。

神经调控

Gaboxadol(GABA_A
激动剂)改善Angelman综合征睡眠症状但儿童试验阴性，riluzole可使22q11.2缺失者ACC区Glu/GABA降低。经颅磁刺激(TMS)显示Prader-Willi综合征患者皮层抑制减弱。

展望

多中心合作和功能磁共振波谱(fMRS)等新技术将深化E/I机制解析，靶向干预如代谢型谷氨酸受体调节剂fasoracetam等值得探索。该综述为NDD的跨诊断治疗提供分子框架。