综述：表观遗传学在锰神经毒性中的作用：聚焦非编码RNA和组蛋白修饰的新进展

这篇综述深入探讨了锰（Mn）暴露通过表观遗传机制（如非编码RNA（ncRNA）和组蛋白修饰）诱发神经毒性的最新证据。重点揭示了Mn通过调控microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）表达，影响氧化应激、铁死亡（ferroptosis）及α-突触核蛋白（α-synuclein）沉积；同时通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和乙酰转移酶（HATs）失衡，导致谷氨酸转运体（GLT-1/GLAST）下调，引发兴奋性毒性。研究为Mn相关神经退行性疾病的干预提供了新靶点。

　　

Abstract
锰（Mn）作为必需微量元素，过量暴露会导致不可逆的神经损伤。近年研究发现，表观遗传机制在Mn神经毒性中扮演核心角色。本综述系统梳理了Mn通过调控非编码RNA（ncRNA）和组蛋白修饰影响神经元功能的直接证据。

非编码RNA的调控网络
Mn暴露显著改变microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）的表达谱。例如，miR-132-3p的异常表达通过抑制核因子E2相关因子2（Nrf2）通路加剧氧化应激；而lncRNA MALAT1的失调与α-突触核蛋白聚集密切相关。这些ncRNA如同"分子开关"，通过靶向调控基因表达，参与铁死亡（ferroptosis）、自噬和神经炎症的进程。

组蛋白修饰的蝴蝶效应
Mn能特异性抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性，导致组蛋白H3K9乙酰化水平升高。这种修饰变化会双重抑制抗氧化基因（如超氧化物歧化酶SOD2）和谷氨酸转运体（GLT-1/GLAST）的表达——前者引发自由基堆积，后者导致突触间隙谷氨酸浓度超标，诱发兴奋性毒性。更值得注意的是，Mn诱导的HDAC2过表达与tau蛋白异常磷酸化存在显著相关性。

DNA甲基化的隐秘作用
全基因组甲基化分析显示，Mn暴露会特异性甲基化脑源性神经营养因子（BDNF）启动子区，使其表达下调50%以上；同时去甲基化促凋亡因子p53基因，形成"双重打击"效应。这种表观遗传重编程还涉及神经发生、线粒体功能相关基因（如PGC-1α），为Mn导致的运动障碍提供了分子解释。

挑战与展望
尽管已明确表观遗传机制是Mn神经毒性的关键介质，但具体靶基因如circRNA_2842的上下游通路仍待解析。未来研究需结合单细胞测序和CRISPR表观编辑技术，揭示不同脑区神经元对Mn敏感性的差异机制。这些发现将为开发HDACs抑制剂等表观遗传药物提供理论基石。