综述：驱动糖尿病视网膜病变发病机制的关键因素及潜在干预策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了糖尿病视网膜病变(DR)的分子机制，提出高血糖(Hyperglycemia)和缺氧(Hypoxia)是驱动DR进展的核心因素，强调能量传感器AMPK和氧传感器HIF-1α的关键作用，并创新性提出冷大气等离子体(CAP)作为多效性干预工具，为DR治疗提供了新范式。

　　

糖尿病视网膜病变的分子机制与创新治疗策略

1. 引言
   糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病主要微血管并发症，全球成人患病率已达10.5%（约5.37亿）。其发病机制涉及高血糖诱导的持续炎症和缺氧触发的异常血管新生，导致视网膜神经变性和视力丧失。

2. 驱动DR发病的分子通路
   2.1 高血糖敏感通路
   慢性高血糖通过激活PKC和mTOR信号，触发NADPH氧化酶(NOX)和晚期糖基化终产物(AGEs)通路，导致ROS过量积累。其中NOX4过度激活会引发内皮功能障碍，而AGE-RAGE相互作用可激活STAT3、NF-κB等促炎通路。值得注意的是，高血糖还会通过抑制AMPK活性，解除对mTORC1的负调控，加速胰腺β细胞凋亡。

2.2 缺氧敏感信号
当DR进展至增殖期(PDR)，缺氧通过稳定HIF-1α蛋白（抑制PHD介导的降解）促进VEGF表达。HIF异源二聚体结合缺氧反应元件(HRE)，驱动包括VEGF在内的血管生成基因转录。有趣的是，HIF-3α表现出与HIF-1α相反的血管抑制功能，这种平衡失调可能导致病理性新生血管。

2.3 AMPK与HIF：DR进展的标志物
AMPK作为能量传感器，其活性与血糖水平呈负相关。研究发现：
• 高血糖抑制AMPK，导致NOX4/mTOR通路过度激活
• 缺氧可短暂激活AMPK，与HIF协同促进代谢适应
• HIF-1α活性在高血糖环境下异常升高，提示双向调控机制

1. 现有治疗策略的局限与突破
   3.1 抗炎治疗
   • 天然抗氧化剂：维生素C/D、叶黄素等可缓解非增殖期DR(NPDR)氧化损伤
   • 糖皮质激素：地塞米松玻璃体植入使22.7%患者视力改善，但7.9%出现眼压升高
   • 他汀类药物：通过抑制HMG-CoA还原酶降低炎症，与贝特类药物联用效果更佳

3.2 抗血管新生治疗
VEGF抑制剂已成为PDR标准疗法：
• 贝伐珠单抗(Avastin)：中和所有VEGF亚型，但1.25mg剂量可能引发全身副作用
• 雷珠单抗(Lucentis)：特异性靶向VEGF-A，半衰期更短
• 阿柏西普(Eylea)：VEGFR1/2-Fc融合蛋白，系统性风险与同类药物相当
• Faricimab(Vabysmo)：双靶向VEGF-A/Ang-2，在糖尿病黄斑水肿治疗中表现优异

3.3 冷大气等离子体(CAP)的创新应用
这种富含ROS/RNS（如OH•、H₂
O₂
、NO）的离子化气体展现出独特优势：

3.3.1 作用机制
• 血糖调控：动物实验中使血糖降低291.5→388.1mg/dL（600秒暴露）
• 激活AMPK：促进细胞能量代谢，抑制mTOR过度激活
• 调控HIF：低剂量CAP增强HIF-1α介导的MANF表达，高剂量则抑制病理性血管新生
• 多靶点效应：同时调节GPX活性、胰岛素敏感性及AGEs形成

3.3.2 临床转化挑战
• 剂量控制：需建立视网膜氧化状态实时监测技术
• 递送方式：直接等离子体喷射（短效ROS为主）与等离子体活化液(PAM，长效RONS为主）的选择
• 联合治疗：与抗VEGF药物联用可能降低注射频率（建议使用等离子体活化林格液PAL）

1. 未来展望
   通过精准调控CAP的RONS组成（如DBD、等离子射流等不同产生方式），可能实现：
   • NPDR阶段：低剂量CAP激活AMPK，改善糖代谢
   • PDR阶段：高剂量CAP抑制HIF-1α，阻断异常血管增生
   这种基于氧化还原稳态调控的策略，为DR的阶段性精准干预提供了全新思路。