综述：乳酸化修饰作为代谢表观遗传调控机制：从细胞到器官及疾病的通路解析

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（Lactylation）在代谢-表观遗传（Metabolic-epigenetic）交叉调控中的双刃剑作用，重点解析其通过动态整合代谢底物供应与修饰酶（如p300/KAT8和HDAC1-3/SIRT1）活性，在肿瘤（如HCC）和非癌疾病（如神经退行性变）中调控代谢重编程（Metabolic reprogramming）、免疫逃逸、DNA修复（HRR）及细胞死亡（Ferroptosis/Cuproptosis）等关键病理进程的分子机制，为靶向治疗提供理论框架。

　　

乳酸化修饰：代谢与表观遗传的跨界调控者

Abstract
近年来，乳酸化修饰作为一种新型翻译后修饰，在连接细胞代谢与表观遗传调控中展现出独特作用。这种修饰通过动态整合代谢底物供应和修饰酶活性，在癌症与非癌疾病中发挥双刃剑效应：一方面通过激活修复基因促进组织稳态，另一方面驱动恶性表型加剧病理进展。在肿瘤领域，乳酸化调控代谢重编程、免疫逃逸和治疗抵抗等关键进程，塑造肿瘤微环境异质性；在神经退行性疾病和心血管疾病中，其异常激活可导致线粒体功能障碍、纤维化和慢性炎症。

Regulatory machinery of Lactylation
乳酸化修饰的动态调控网络由“写入酶”（如p300、KAT8）和“擦除酶”（如HDAC1-3、SIRT1）协同作用实现功能特异性。代谢-表观遗传对话机制（如LDHA/HBO1驱动的肿瘤免疫逃逸、TIP60增强的DNA修复）构成病理调控核心。当前挑战包括修饰酶底物特异性识别机制不明确，以及组织微环境如何动态调节乳酸化水平。

Homologous Recombination Repair (HRR)
Warburg效应（肿瘤细胞有氧糖酵解）诱导的乳酸积累显著提升蛋白质整体乳酸化水平。MRE11的K673乳酸化位点位于第二个DNA结合域（DBD）。DNA损伤后，ATM激酶磷酸化CBP以增强其与MRE11结合，催化MRE11-K673la。该修饰强化DNA结合能力，促进DNA末端切除，从而提升同源重组修复效率。

Lactylation regulation in cell death networks
乳酸化修饰靶向代谢酶（如MDH2）、表观调控因子（如METTL3、NSUN2）和死亡信号蛋白（如NEDD4、Tufm），对铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）和焦亡（Pyroptosis）等程序性死亡通路进行双向调控。其作用方向（促死亡或抗死亡）取决于修饰靶点的功能背景和细胞类型特异性。

Hepatocellular carcinoma
肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌最常见亚型，其代谢重编程特征显著。乳酸化通过调控糖酵解酶活性和表观遗传修饰（如H3K18la），促进肿瘤增殖和转移。靶向乳酸化修饰酶（如p300）或可成为HCC治疗新策略。

Conclusions and future directions
乳酸化修饰通过整合代谢底物供应、蛋白修饰位点特异性和微环境信号，构建了“代谢-表观遗传-功能”三维调控网络。未来需突破修饰酶时空动态调控机制、跨器官代谢通讯等瓶颈，以推动其临床转化。