铁稳态失衡介导线粒体功能障碍导致大鼠视网膜退行性变的机制研究

为解决铁蓄积与年龄相关性视网膜病变的关联机制问题，研究人员通过给予Wistar大鼠硫酸亚铁(500 mg/kg/周)建立模型，发现12月龄铁处理组(12ME)视网膜出现铁超载、谷胱甘肽(GSH)水平下降及线粒体铁调节蛋白(线粒体铁蛋白和frataxin)表达异常，证实铁通过诱导线粒体铁代谢紊乱引发视网膜色素上皮/感光细胞铁死亡(ferroptosis)，而非凋亡途径。该研究为年龄相关性视网膜病变提供了新的干预靶点。

　　

随着衰老进程，铁元素在生物体内逐渐蓄积，这一现象可引发多种病理改变。研究者通过建立铁超载大鼠模型，系统探究了铁对视网膜线粒体铁代谢的影响。实验将27只4月龄雄性Wistar大鼠分为三组：基础对照组(4MC)、12月龄铁处理组(12ME)和12月龄空白对照组(12MC)。通过灌胃给予12ME组硫酸亚铁(500 mg/kg体重/周)，持续干预至12月龄。

研究团队采用普鲁士蓝染色、铁含量测定等技术证实，12ME组肝脏和视网膜均出现显著铁沉积。视网膜组织学分析显示，铁处理导致视网膜色素上皮(RPE)和感光细胞明显退化，并伴随胶质纤维酸性蛋白(GFAP)标记的胶质增生。Western blot检测发现，线粒体铁调节关键蛋白——线粒体铁蛋白和frataxin表达下调，提示铁诱导线粒体功能紊乱。更值得注意的是，谷胱甘肽(GSH)水平降低、谷胱甘肽过氧化物酶-4(GPX4)表达下降，但未检测到活化的caspase-3，这些证据共同指向铁死亡(ferroptosis)这一非凋亡性细胞死亡途径。

尽管部分实验(如组织病理学)样本量有限，但数据明确揭示了12月龄大鼠视网膜铁蓄积引发的病理改变，首次阐明线粒体铁稳态失调是铁介导的年龄相关性视网膜退行性变的关键环节。该发现为理解视网膜退行性疾病的发病机制提供了新视角。