综述：β-连环蛋白作为肿瘤细胞对顺铂反应的关键调节因子

这篇综述系统阐述了β-连环蛋白（β-catenin）在肿瘤顺铂（CDDP）耐药性中的核心作用，揭示了其通过WNT/β-catenin通路调控DNA修复、药物外排和凋亡抵抗的分子机制。文章强调β-catenin可作为预测CDDP疗效的预后标志物和逆转耐药的新靶点，特别在肺癌、卵巢癌等实体瘤中具有重要临床价值。

　　

WNT/FZD/β-catenin轴
顺铂作为铂类化疗药物，通过形成DNA加合物干扰复制转录过程发挥抗肿瘤作用。然而，WNT/β-catenin通路的异常激活显著降低其疗效。当WNT配体与卷曲蛋白（FZD）受体结合后，通过DVL-axin-GSK3β复合物抑制β-catenin磷酸化降解，使其核转位激活TCF/LEF转录因子，上调MDR1、MRP1/2等耐药基因。在口腔鳞癌中，WNT7A敲除可增加顺铂诱导的PARP剪切；而circ_0003418则通过抑制β-catenin/c-Myc轴增强肝癌细胞药物敏感性。

GSK3β/β-catenin调控
GSK3β作为β-catenin降解的关键激酶，其活性受多因素调控。在非小细胞肺癌中，PAK1通过ERK介导的GSK3β抑制促进β-catenin稳定化；而卵巢癌中DACT1则通过激活GSK3β增强顺铂杀伤效果。值得注意的是，miR-199a/b在结肠癌干细胞中通过GSK3β下调导致ABCG2过表达，形成特异性耐药群体。

转录因子网络
SOX家族蛋白呈现双向调控：SOX2通过上调GSK3β抑制β-catenin，而SOX8则通过FZD7激活WNT通路促进舌鳞癌干细胞特性。FOXM1在年轻卵巢癌患者中驱动β-catenin介导的EMT过程，与紫杉醇-顺铂联合耐药显著相关。SETD1A通过组蛋白H3K4me3修饰稳定β-catenin，形成NEAT1/EZH2正反馈环促进肺癌进展。

泛素化与蛋白合成
去泛素化酶USP9X在鼻咽癌中通过稳定β-catenin上调MDR1/MRP2；而COP5信号osome亚基CSN5则抑制β-catenin泛素化促进胰腺癌耐药。值得关注的是，KAT6A通过乙酰化E3连接酶COP1阻断β-catenin降解，该机制在卵巢癌顺铂抵抗中起关键作用。

PI3K/AKT交叉对话
该通路与WNT形成协同调控网络：CAV-1通过Met-HER2激活LRP6磷酸化，导致β-catenin去磷酸化核转位；而PTEN缺失则通过AKT/β-catenin/Snail轴促进肺腺癌EMT转化。SHCBP1在肺癌中通过β-catenin/Bcl-xl通路同时调控凋亡抵抗和侵袭转移。

结构蛋白与代谢重编程
EB1微管结合蛋白通过β-catenin/TCF上调cyclin D1和Bcl-2；而整合素连接激酶（ILK）则激活GSK3β依赖性磷酸化调控。在代谢层面，WNT/β-catenin通过GPX4抑制脂质ROS产生抵抗铁死亡，而DNAJC12分子伴侣通过增强有氧糖酵解促进耐药。

这些发现系统揭示了β-catenin网络在顺铂耐药中的枢纽地位，为开发靶向联合疗法提供了理论依据。针对不同癌种的特异性调控机制，如肺癌中PAK1抑制、卵巢癌中KAT6A阻断等策略，展现出显著的转化医学价值。