新型2-氨基-4-三氟甲基嘧啶衍生物作为Werner解旋酶依赖性抗肿瘤药物的设计与发现

为靶向Werner解旋酶(WRN)开发新型抗癌药物，研究人员通过骨架跃迁策略设计合成了24种2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶衍生物。MTT实验显示，化合物11g对微卫星不稳定性高(MSI-H)的HCT116和LNCaP细胞株具有显著选择性抑制（IC50 分别为1.52和1.72 μM），并能诱导细胞凋亡和G2/M期阻滞，其WRN抑制活性IC50 达6.61 μM，为MSI-H型肿瘤治疗提供新候选分子。

　　

这项突破性研究瞄准了癌症治疗新靶点——Werner解旋酶(WRN)，通过巧妙的骨架跃迁策略，化学家们构建了24个带有"黄金片段"2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶的创新分子。这些小家伙们在细胞战场上大显身手：MTT实验揭示，代号11g的"狙击手"对微卫星不稳定性高(MSI-H)的HCT116和LNCaP癌细胞尤为致命（IC₅₀
低至1.52 μM），而对正常细胞相对温和。更妙的是，它们像精准的分子剪刀，既能触发癌细胞"自杀程序"（早期凋亡），又能把癌细胞"冻"在分裂关键期（G2/M期阻滞）。通过酷炫的分子对接技术和细胞热迁移实验，科学家们捕捉到这些化合物与WRN解旋酶"共舞"的瞬间，其中11g与靶点的结合力IC₅₀
达到6.61 μM。这项研究为MSI-H型结直肠癌和前列腺癌患者带来了曙光，特别是化合物11g和11h这对"黄金搭档"，展现出成为下一代靶向抗癌药物的巨大潜力。