综述：青蛙抗菌肽：针对革兰氏阴性病原体的新型合成肽

（编辑推荐）本文聚焦全球公共卫生危机——抗菌素耐药性（AMR），通过挖掘蛙类天然抗菌肽库，开发出靶向革兰氏阴性菌的优化合成肽，为应对"沉默大流行"提供创新策略。研究团队采用生物启发设计（bioinspired design）突破传统抗生素限制，具有重要转化医学价值。

　　

沉默的公共卫生威胁

抗菌素耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）正以每年导致数百万人死亡的态势发展为"无声大流行"。世界卫生组织（WHO）已将AMR列为21世纪全球健康十大威胁之一，尤其革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）因外膜屏障对现有抗生素表现出更强耐药性。

自然界的抗菌武器库

两栖动物皮肤分泌的防御肽（defensin peptides）具有广谱抗菌活性。Ageitos团队通过生物信息学筛选发现，蛙类（如林蛙属Rana）分泌的α-螺旋肽能特异性破坏革兰氏阴性菌外膜。这些含15-45个氨基酸的小分子肽通过正电荷残基与脂多糖（LPS）结合，形成跨膜孔道导致细菌裂解。

合成肽的精准优化

研究采用计算机辅助设计（Computer-Aided Design, CAD）对天然肽进行改造：

1. 引入非天然氨基酸增强蛋白酶抗性
2. 调整净正电荷（+5至+9）提升选择性
3. 缩短肽链至12-18个氨基酸降低合成成本
   实验显示优化后的Frog 'N' Roll系列肽对ESBLs（超广谱β-内酰胺酶）产菌的MIC₉₀
   值达2-8 μg/mL，且溶血活性（HC₅₀
   ）>500 μg/mL。

突破耐药屏障的机制

冷冻电镜（Cryo-EM）结构解析揭示，这些合成肽通过双重机制发挥作用：

• 静电吸引作用于LPS的磷酸基团
• 疏水核心插入内膜破坏质子梯度
  这种多靶点特性使细菌难以通过单基因突变产生耐药性。

转化医学前景

目前该技术已完成小鼠败血症模型验证，与碳青霉烯类联用可降低剂量需求。研究者正通过聚乙二醇（PEG）修饰延长半衰期，预计2026年进入临床I期试验。这种"自然启发+人工优化"的策略为后抗生素时代提供了新范式。