综述：tsRNA、细胞死亡与疾病：关联解析

这篇综述系统阐述了tRNA衍生小RNA（tsRNA）在调控细胞死亡（如铁死亡、凋亡、坏死性凋亡等）中的关键作用，及其在代谢疾病、神经系统疾病和癌症中的分子机制（涉及NF-κB、p53等通路），为疾病诊断标志物和治疗靶点开发提供了新视角。

　　

tsRNA：细胞死亡调控网络中的关键分子

引言
细胞死亡是维持生理稳态和调控病理过程的核心机制。近年研究发现，tRNA衍生小RNA（tsRNA）作为新兴的非编码RNA，通过调控铁死亡、凋亡、坏死性凋亡等多种细胞死亡形式，广泛参与疾病发生发展。

细胞死亡类型
细胞死亡可分为意外性死亡（ACD）和程序性死亡（RCD）。RCD包括凋亡（BAX/BCL-2通路）、坏死性凋亡（RIPK1/MLKL介导）、焦亡（NLRP3炎症小体激活）、铁死亡（GPX4/SLC7A11调控）等。线粒体萎缩和脂质过氧化是铁死亡的典型特征，而凋亡则以细胞皱缩、核碎裂为标志。

tsRNA的命名与生成
tsRNA根据切割位点分为tRF-5、tRF-3、tiRNA等类型，长度多在14-30 nt。其生成依赖Angiogenin（ANG）、Dicer等酶切，且受tRNA修饰（如m⁵
C）调控。例如，m⁵
C修饰可保护tRNA免于切割，而伪尿苷（Ψ）修饰能增强tsRNA稳定性。

功能机制
tsRNA通过结合细胞因子（如YBX1）或靶向mRNA（如ZNF281 3'UTR）调控基因表达。例如：

• 铁死亡：tRF3-IleAAT通过抑制ZNF281减轻糖尿病肾病纤维化；
• 凋亡：tRF-315通过抑制GADD45A降低前列腺癌细胞对顺铂敏感性；
• 焦亡：tRF3-Thr-AGT靶向ZBP1抑制急性胰腺炎炎症反应。

疾病关联

1. 代谢疾病：tRF-47通过激活自噬和抑制TLR4/NF-κB通路改善非酒精性脂肪肝炎（NASH）；tRF-5014a通过抑制ATG5加重糖尿病心肌病。
2. 神经系统疾病：tsRNA-3029b通过下调GPX4促进抑郁症神经元铁死亡；5′ Tyr-tRF结合PKM2触发p53依赖性神经元凋亡。
3. 癌症：tRF-Val通过EEF1A1/MDM2轴抑制p53促进胃癌进展；tRF-23-Q99P9P9NDD靶向ACADSB抑制脂肪酸代谢驱动胃癌铁死亡抵抗。

挑战与展望
当前研究面临tsRNA修饰检测困难、亚型研究不均衡等问题。未来需探索其在铜死亡（cuproptosis）等新型死亡通路中的作用，并开发基于tsRNA的诊疗策略。

结语
tsRNA作为细胞死亡调控网络的“分子开关”，其多靶点、多通路特性为疾病机制解析和治疗提供了全新视角，尤其在代谢和神经退行性疾病领域潜力巨大。