综述：HealthAge：通过评估人类、小鼠和青鳉鱼的内在能力变化探索衰老生物学

这篇综述由法国图卢兹研究团队联合撰写，系统介绍了HealthAge跨物种研究平台如何通过人类队列（INSPIRE-T）、远交系SWISS小鼠和非洲青鳉鱼（TK）模型，基于世界卫生组织（WHO）提出的内在能力（IC）框架探索衰老生物学机制。研究创新性地整合临床表型（如ICOPE评估）、多组学分析和生物标志物发现，旨在揭示健康寿命（healthspan）与自然寿命（lifespan）差异的生物学基础，并为开发新型老年治疗药物（gero-therapeutics）提供靶点。

　　

Abstract

HealthAge研究计划由法国图卢兹大学医院老年医学中心（Gérontop?le）联合INSERM等机构发起，旨在通过人类（n=1109，20-102岁）、远交系SWISS小鼠（n=1576）和非洲青鳉鱼（GRZ品系，n=300）三大模型，建立基于内在能力（Intrinsic Capacity, IC）的跨物种衰老研究平台。该平台采用WHO老年综合照护（ICOPE）标准评估IC六大核心领域：运动能力（locomotion）、认知功能（cognition）、活力（vitality）、视觉、听觉和心理状态，并通过多组学技术探索衰老相关的生物标志物和干预靶点。

Introduction

随着全球老龄化加剧，健康寿命未能与预期寿命同步增长的问题日益突出。WHO在2015年《老龄化与健康世界报告》中首次提出以IC为核心的健康老龄化新范式，定义为"个体维持功能能力以实现其重视目标的过程"。HealthAge创新性地将IC概念从临床表型延伸至分子机制研究，通过比较人类与模式生物（寿命分别为小鼠2年、青鳉鱼6-8个月）的IC衰退轨迹，加速衰老生物学发现。

The INSPIRE-T human cohort

人类队列采用10年纵向设计，每6个月通过ICOPE Monitor应用评估IC状态。基线数据显示参与者平均年龄62.4±19.0岁，61.9%为女性，71.9%具有高等教育背景。除常规IC评估外，还纳入DXA体成分分析、VO₂
max测试、脑部MRI（n=113）等深度表型，并建立包含血液、尿液、皮肤活检等样本的生物银行。值得注意的是，尿失禁评估被新增至ICOPE 2.0方案，因其与社交障碍和认知衰退显著相关。

The INSPIRE mouse cohort

1576只远交系SWISS小鼠被分为对照组、高脂高糖饮食（HF/HSD）、跑轮运动及联合干预组，模拟人类生活方式差异。通过数字化饲养系统（DVC?）持续监测自发活动，并建立"IC评分"系统：包括紧绳测试（运动协调）、Y迷宫（工作记忆）、开场实验（焦虑行为）等。特别发现24月龄小鼠心肌ATP酶抑制因子1（IF1）表达异常，可能与年龄相关线粒体功能障碍有关。

The INSPIRE turquoise killifish cohort

短寿命青鳉鱼模型采用新型行为学分析：

1. 活力领域：荧光卤虫摄食实验定量食物利用率
2. 心理状态：新鱼缸潜水测试（垂直游泳时间反映焦虑程度）
3. 认知功能：T迷宫条件反射训练
   初步电镜显示老年鱼（5-6月）骨骼肌线粒体形态异常，提示能量代谢紊乱可能是IC衰退的关键机制。

Common experiments across species

研究重点探索四大生物标志物：

1. IF1与线粒体ATP合成酶功能
2. T细胞亚群分布与免疫衰老
3. 脂肪分布模式（特别是臀股脂肪的保护作用）
4. 肌肉生长调节因子apelin/APJ系统
   通过机器学习整合表型组、转录组和蛋白质组数据，计划开发全球首个多组学IC生物钟（IC clock），相比现有表观遗传时钟（如Horvath时钟）能更全面反映衰老复杂性。

Discussion

HealthAge的创新性体现在：

1. 首次实现IC评估在人类-小鼠-鱼类模型的标准化对照
2. 发现apelin可通过激活APJ受体逆转小鼠肌肉减少症（sarcopenia）
3. 数字表型分析技术（如青鳉鱼游泳轨迹AI识别）的应用局限在于实验室环境无法完全模拟人类生活场景。未来将通过扩大低收入人群样本量（目前仅28.1%非大学学历）提升研究普适性。该平台的数据共享政策将加速老年医学从基础研究到临床转化的进程，为实现WHO"2025年减少1500万失能老人"目标提供科学依据。