促甲状腺激素通过巨噬细胞炎症加剧亚临床甲减胰岛素抵抗的分子机制

本研究针对亚临床甲状腺功能减退症(SH)患者中促甲状腺激素(TSH)水平与胰岛素抵抗的正相关性，通过建立髓系特异性TSH受体(Tshr)敲除小鼠模型，揭示了TSH通过激活巨噬细胞M1极化、促进IL-1α/β和IL-6分泌，进而上调EGR1-LCN2/SOCS3信号轴加剧胰岛素抵抗的新机制。该发现为SH相关代谢紊乱提供了潜在治疗靶点，发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

在甲状腺功能异常与糖尿病高共患的临床背景下，亚临床甲状腺功能减退症(SH)患者虽甲状腺激素水平正常，但血清促甲状腺激素(TSH)升高与胰岛素抵抗显著相关。这一现象长期被归因于甲状腺激素缺乏，然而最新证据表明，独立于甲状腺激素作用的TSH可能通过未知途径直接参与代谢调控。西安交通大学的研究团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的研究，首次揭示了TSH通过巨噬细胞炎症加剧胰岛素抵抗的分子开关机制。

研究采用髓系特异性Tshr敲除(Tshr^MKO
)小鼠模型，结合高脂饮食(HFD)诱导的肥胖模型，通过葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)评估代谢表型。关键技术包括：1）流式细胞术分析巨噬细胞浸润与极化；2）Transwell共培养系统验证巨噬细胞-靶细胞互作；3）双荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀(ChIP)鉴定转录调控；4）人类SH患者队列血清学分析。

结果部分
髓系Tshr敲除改善代谢紊乱
Tshr^MKO
小鼠在高脂喂养后表现出体重增长减缓、脂肪量降低和胰岛素敏感性增强。肝脏组织学显示脂滴沉积减少，血清ALT、AST水平下降，提示肝脂肪变性改善。

巨噬细胞极化调控关键发现
流式分析显示Tshr^MKO
小鼠肝脏、脂肪和肌肉中CD11b⁺
F4/80⁺
巨噬细胞浸润减少，CD80⁺
M1型比例降低。共培养实验证实Tshr缺陷巨噬细胞可增强肝细胞胰岛素信号通路活性，抑制糖异生关键酶PEPCK1表达。

炎症因子网络机制解析
TSH刺激通过NF-κB通路促进巨噬细胞分泌IL-1α、IL-1β和IL-6。这些细胞因子激活靶细胞STAT3信号，上调早期生长反应因子1(EGR1)表达，进而转录激活脂质运载蛋白2(LCN2)和细胞因子信号抑制因子3(SOCS3)，最终抑制IRS1-AKT信号传导。

临床样本验证
SH患者血清中IL-1α、IL-1β、IL-6水平与TSH浓度呈正相关，其外周血单核细胞(PBMC)衍生的巨噬细胞表现出更强的M1极化倾向。

结论与意义
该研究阐明了TSH-TSHR信号轴通过"巨噬细胞极化-炎症因子分泌-EGR1转录激活"级联反应加剧胰岛素抵抗的新机制。这不仅解释了SH患者代谢异常的高发原因，还为开发针对TSHR/IL-1/IL-6通路的干预策略提供了理论依据。研究创新性地将内分泌轴与免疫代谢联系起来，为代谢性疾病的精准分型治疗开辟了新视角。值得注意的是，髓系特异性敲除并未影响甲状腺激素水平，有力证实了TSH的直接代谢调控作用，这一发现可能改写传统认知中TSH仅作为垂体激素的生理功能范畴。