跨队列分析揭示结直肠癌核心肠道微生物特征及微生物风险评分的临床验证价值

本研究针对结直肠癌(CRC)筛查中微生物标志物跨人群验证不足的难题，通过整合8个跨国队列的1127例样本，采用MMUPHin工具鉴定出6种核心CRC相关菌种（如具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum），并创新性构建基于α多样性的微生物风险评分(MRSα ）。该评分在独立验证中AUC达0.619-0.824，为CRC风险分层提供了可推广的微生物学工具。

　　

结直肠癌作为全球第三大高发恶性肿瘤，传统筛查手段面临敏感度不足和侵入性检查依从性差的双重困境。近年来，肠道微生物组研究为CRC早期诊断带来新希望，但不同人群的菌群异质性和技术差异导致微生物标志物难以跨地域推广。这一瓶颈促使中国医学科学院肿瘤医院等机构的研究团队开展跨队列研究，其成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

研究团队采用三大关键技术：1）整合8个跨国队列（570例CRC vs 557对照）的宏基因组数据，通过MMUPHin工具校正人群异质性；2）应用Boruta算法筛选关键菌种；3）创新性构建基于α多样性的MRS_α
评分系统，并与加权求和法(MRS_w
)和机器学习法(MRS_ML
)对比验证。

核心发现：

1. 跨队列微生物特征鉴定
   通过MMUPHin分析鉴定出27个CRC相关菌种，其中6种（具核梭杆菌、多瘤菌等）在≥4个队列中重复出现，这些菌种与已知的CRC致癌机制相关，如具核梭杆菌可通过激活ERBB2-MAPK通路促进肿瘤发展。

2. MRS构建方法比较
   MRS_α
   （基于6种核心菌的Shannon指数）表现最优，验证集AUC 0.619-0.824，显著优于传统求和法（AUC 0.572-0.836）和机器学习法（外部验证AUC波动大）。

   
   α
   在跨队列验证中的AUC表现热图'>

3. 关键菌种的临床价值
   多瘤菌在7/8队列中被纳入模型，其促癌机制研究显示可通过激活Th17免疫反应加速肿瘤进展；梭菌则通过支链氨基酸调控胆固醇合成通路增强肿瘤干性。

研究意义：
该研究首次系统评估了不同MRS构建方法在CRC预测中的优劣，证实基于生态学原理的MRS_α
具有最佳跨人群稳定性。所鉴定的6种核心菌种覆盖了CRC发生发展的多条关键通路（如炎症反应、代谢重编程），为开发qPCR等临床适用检测奠定基础。相较于现行FIT检测（AUC约0.65），MRS_α
在部分队列中AUC突破0.8，显示出微生物标志物在精准筛查中的应用潜力。

未来需在前瞻性队列中验证MRS_α
对癌前病变（如进展期腺瘤）的预测效能，并探索其与多基因风险评分(PRS)的整合价值。该成果为建立"微生物组-基因组"多维风险评估体系提供了重要范式。