综述：靶向循环肿瘤细胞-中性粒细胞相互作用：抑制癌症转移的纳米工程策略

这篇综述系统探讨了纳米工程策略如何通过靶向循环肿瘤细胞(CTC)与中性粒细胞(NET)的相互作用（包括细胞簇形成、中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)及细胞因子串扰）来抑制癌症转移。文章重点介绍了基于细胞膜仿生纳米载体（如中性粒细胞膜、血小板膜）和靶向药物递送系统（如抗EpCAM/VCAM-1纳米颗粒）的创新疗法，为克服传统治疗在转移性癌症中的局限性提供了新思路。

　　

引言

肿瘤转移仍是癌症相关死亡的主因，其过程涉及循环肿瘤细胞(CTC)从原发灶脱落进入血流并形成远处转移灶。研究表明，CTC与中性粒细胞形成的异型簇（CTC-neutrophil clusters）通过细胞黏附、NETs释放及细胞因子（如IL-6/TGF-β）介导的旁分泌作用，显著增强CTC的存活、侵袭和免疫逃逸能力。

CTC与中性粒细胞的相互作用机制

直接接触依赖的相互作用

CTC-中性粒细胞簇：约85%的CTC相关白细胞为中性粒细胞，通过表面受体（如ICAM-1/β₂
整合素、CD47/SIRPα）形成物理屏障，保护CTC免受NK细胞杀伤。中性粒细胞微触须（McTNs）通过微管蛋白介导簇形成，促进转移。

NETs的双重作用：NETs通过释放蛋白酶（NE/MMP-9）降解细胞外基质(ECM)，激活TGF-β信号诱导上皮-间质转化(EMT)。但NETs组分（如MPO）也可能抑制CTC肝肺转移。NETosis分自杀型（NADPH氧化酶依赖）和存活型（TLR2/4-Ca²⁺
通路），为靶向干预提供切入点。

间接信号调控

细胞因子网络：CTC分泌G-CSF、IL-8招募中性粒细胞，后者通过TNF-α/IL-6促进CTC增殖。中性粒细胞源性EGF/HGF激活MAPK/PI3K通路，而Arg1耗竭精氨酸抑制T细胞功能。

蛋白酶重塑微环境：NE切割E-钙黏蛋白促进EMT，MMP-9增强血管通透性，协同促转移。

纳米治疗策略

靶向CTC的直接清除

仿生纳米载体：

• 中性粒细胞膜包裹的PLGA纳米粒（NM-NP-CFZ）通过LFA-1/ICAM-1靶向CTC和转移前生态位，载药卡非佐米诱导CTC凋亡。
• 血小板膜纳米粒（PM-NPs）利用P-选择素/CD44v6结合捕获CTC，共载TRAIL和DOX实现协同杀伤。

非膜修饰纳米系统：

• E-选择素修饰脂质体递送TRAIL，前列腺癌模型中CTC清除率>75%。
• EpCAM靶向双功能纳米平台（dTNP）通过K237肽/VEGF受体靶向抑制肺转移。

抑制NETs形成

• 光响应金纳米棒（Au-PB@mPDA）控释DNase I降解NETs，结直肠癌肝转移减少65%。
• PAD4抑制剂ZD-E-1阻断组蛋白瓜氨酸化，抑制NETosis并增强免疫原性。

中性粒细胞表型重编程

MnO₂
纳米粒激活STING/IFN-β通路，将促肿瘤N2中性粒细胞逆转为抗肿瘤N1表型。

阻断CTC-中性粒细胞簇

• 抗VCAM-1抗体修饰脂质体（GV-Lipo/SF/DT）通过解离簇结构抑制三阴性乳腺癌转移。
• 缺氧响应性中性粒细胞仿生纳米粒（hQNM-PLGA）竞争性抑制簇形成。

挑战与展望

当前纳米治疗面临免疫原性、靶向效率及长期安全性等挑战。未来需优化膜蛋白保留技术（如杂交膜工程）、开发多靶点纳米平台，并推动临床转化研究。通过整合CTC捕获、微环境调控和免疫激活策略，纳米医学有望突破转移性癌症的治疗瓶颈。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）