基于多组织pQTL数据的蛋白质组关联研究揭示阿尔茨海默病30个风险基因的遗传机制

本研究通过整合脑组织、脑脊液(CSF)和血浆的蛋白质数量性状位点(pQTL)数据与全基因组关联研究(GWAS)数据，采用OTTERS工具进行蛋白质组关联分析(PWAS)，鉴定出30个阿尔茨海默病(AD)风险基因，其中9个为全新发现。这些基因富集于免疫反应、胶质细胞增殖等通路，43.3%通过孟德尔随机化验证，为AD机制研究和靶向治疗开发提供了重要线索。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其复杂遗传机制尚未完全阐明。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定数十个风险位点，但多数基因的功能影响仍不明确。传统蛋白质组研究受限于组织特异性数据和样本量，而脑脊液(CSF)和血浆等生物流体的蛋白质动态变化可能更早反映病理进程。如何系统解析蛋白质介导的遗传效应，成为揭示AD分子机制的关键突破口。

埃默里大学医学院的研究团队在《Alzheimer's Research》发表重要成果，创新性地整合脑组织(380例)、CSF(835例)和血浆(529例)的公开pQTL数据，结合789,000样本的GWAS汇总数据，采用自主研发的OTTERS工具进行多组织PWAS分析。研究发现30个显著风险基因(脑11个、CSF10个、血浆16个)，其中MAPK3基因在三种组织均被检出，5个基因跨组织共享。通过蛋白质互作网络和通路分析，证实这些基因与APOE形成功能模块，参与免疫调节和脂蛋白代谢。研究首次证实43.3%的风险基因通过蛋白质丰度介导因果效应，为AD早期诊断和靶向干预提供了新视角。

关键技术方法包括：1)基于OTTERS框架整合五种多基因风险评分(PRS)模型分析pQTL权重；2)使用ACAT方法聚合跨模型p值；3)采用PMR-Egger评估介导因果效应；4)通过STRING进行蛋白质互作网络和通路富集分析；5)利用cTWAS工具精细定位独立信号。所有分析基于公开的ROS/MAP队列转录组数据和欧洲人群LD参考面板。

PWAS结果
通过Q-Q图校正基因组膨胀因子后，在脑组织发现IDUA、CSF1R等11个基因，其中APOE和LILRB1等4个(36.4%)经PMR-Egger验证具有介导效应。pQTL权重分析显示，APOE的关联信号主要来自邻近基因TOMM40和NECTIN2的GWAS显著位点。

CSF组织结果
鉴定出IL19、AIF1等10个基因，70%显示介导因果效应。值得注意的是，新型风险基因ALDOA与氧化神经毒性相关，而BSG基因的关联信号由lassosum等模型捕获的非GWAS显著变异驱动。

血浆组织结果
发现PROC、MAPKAPK3等16个基因，其中25%具有介导效应。全新基因CEBPB作为转录因子调控APOE表达，而FAM3D可能通过外周免疫影响AD进程。跨组织比较揭示，5个基因在≥2种组织中共现，提示其生物学普适性。

机制解析
蛋白质互作网络显示25个风险基因与APOE直接互作，共同富集于免疫反应(FDR=5.23×10^-7
)、胶质细胞增殖(FDR=0.0038)等通路。与转录组关联研究(TWAS)比较发现，60%的PWAS基因在DLPFC组织存在共定位，如BCAM与18个TWAS基因共享变异。

这项研究开创性地证明：1)多组织pQTL数据整合可显著提升PWAS检出效能；2)CSF和血浆作为活体可获取样本，其蛋白质组信息对AD研究具有不可替代价值；3)OTTERS工具仅需汇总数据即可实现高效分析，为复杂疾病研究提供新范式。发现的9个新型风险基因拓展了对AD遗传架构的认知，其中CSF1R、LILRB1等免疫相关靶点为药物开发指明方向。未来需通过实验验证这些蛋白质的病理功能，并探索其作为跨组织生物标志物的临床应用潜力。