综述：多组学：连接基因型与表型的癫痫研究桥梁？

这篇综述系统阐述了多组学（Multi-omics）技术在癫痫研究中的应用前景，重点探讨了基因组学（GWAS/WES）、转录组学（scRNA-seq）、蛋白质组学（LC-MS/MS）和代谢组学（NMR/GC-MS）等技术如何突破传统单组学局限，通过整合分析揭示癫痫发病机制（如NF-κB信号通路）、发现生物标志物（如血清dCMP）和药物靶点（如钠钾通道基因SCN1A/KCNA2），为耐药性癫痫（DRE）的精准诊疗提供新思路。文中特别强调了空间转录组（10x Visium）和单细胞技术（Stereo-seq）在解析癫痫病灶异质性中的突破性价值。

　　

当前最先进的组学技术

现代组学技术已从传统的"四大组学"（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）扩展到空间组学、单细胞组学和放射组学等新兴领域。基因组学通过全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出16个癫痫相关位点，涉及离子通道亚基和维生素B₆
代谢酶等基因。宏基因组研究则揭示了肠道菌群（如拟杆菌属Bacteroides fragilis）通过微生物-肠-脑轴影响癫痫发作的机制。

空间转录组技术（如10x Visium）可精确定位癫痫病灶中CCL5等炎症信号分子的空间分布，而单细胞测序则发现癫痫组织中存在显著的小胶质细胞激活和促炎性免疫细胞浸润。蛋白质组学通过iTRAQ技术鉴定出癫痫海马组织中SerpinA3N等差异蛋白，代谢组学则发现癫痫患者外周血中游离脂肪酸和谷氨酰胺等代谢物的异常波动。

多组学整合策略

多组学研究面临的核心挑战是如何整合不同维度的数据。水平整合（如MICA算法）可识别跨组学研究的一致性生物标志物，而垂直整合能揭示同一样本中DNA甲基化（meQTL）与基因表达（eQTL）的调控关系。人工智能（如深度学习）在整合临床特征与组学数据方面展现出独特优势，已有模型能预测抗癫痫药物（ASM）的治疗反应（AUC=0.62）。

癫痫研究应用

在机制探索方面，多组学揭示了星形胶质细胞来源的SerpinA3N通过激活NF-κB通路加重癫痫发作的新机制。生物标志物发现中，血液dCMP和尿液6-氧代哌啶酸被证实与结节性硬化症（TSC）和ALDH7A1缺陷型癫痫相关。在治疗领域，钠硒酸盐和CBD（大麻二酚）的多组学药效评估为耐药性癫痫提供了新的治疗选择。

挑战与展望

当前限制主要来自：①样本异质性（动物模型与临床样本差异）；②技术标准化不足（各实验室流程不统一）；③计算复杂性（单细胞数据达224,464个核）。未来需建立全球癫痫组学数据库，开发更高效的整合算法（如贝叶斯聚类），并通过多中心合作推动临床转化。值得注意的是，空间多组学技术（如CosMx Stereo-seq）已能在阿尔茨海默病模型中精确定位淀粉样斑块周围的小胶质细胞-星形胶质细胞空间互作网络，这为癫痫病灶微环境研究提供了新范式。