Kisspeptin/GPR54信号通路通过调控线粒体能量代谢促进肥胖相关宫颈上皮内瘤变的分子机制研究

本研究针对肥胖加剧宫颈上皮内瘤变(CIN)进展的临床问题，通过多组学分析和功能实验揭示了Kisspeptin/GPR54信号通路通过重编程线粒体能量代谢促进CIN恶化的新机制。研究人员发现BMI与CIN分级呈正相关，KISS1R表达随病变程度升高；体外实验证实KISS1过表达通过增强糖酵解和氧化磷酸化促进宫颈癌细胞增殖迁移，而高脂饮食小鼠模型中该通路激活会加重宫颈病变。该发现为肥胖相关宫颈癌防治提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

宫颈癌作为威胁女性健康的重大疾病，其癌前病变宫颈上皮内瘤变(CIN)的进展机制一直是研究热点。近年来，肥胖与CIN恶化的相关性逐渐显现，但背后的分子机制犹如"黑箱"。临床数据显示，肥胖女性不仅CIN发病率更高，且病变程度更严重，这提示代谢异常可能是除HPV感染外的独立危险因素。特别值得注意的是，线粒体作为细胞能量工厂，其功能紊乱与肿瘤发生存在千丝万缕的联系，而Kisspeptin/GPR54这一传统生殖调控通路在能量代谢中的新兴作用更增添了研究悬念。

温州人民医院的研究团队在《Cancer》发表的研究成果，首次系统阐明了肥胖通过Kisspeptin/GPR54信号通路重编程线粒体能量代谢，进而驱动CIN进展的分子机制。研究团队采用多维度研究策略：通过TCGA和GEO数据库的转录组分析锁定关键靶点；收集980例临床样本进行BMI与CIN分级相关性分析；利用慢病毒载体构建基因修饰细胞模型；采用Seahorse XF96细胞能量代谢分析系统检测OCR和ECAR；建立高脂饮食诱导的CIN小鼠模型进行体内验证。

临床样本分析揭示肥胖与CIN的密切关联
通过对980例临床样本的病理学分析，研究发现CIN患者BMI显著高于正常人群，且随着CIN分级升高（从I级到III级），BMI呈现递增趋势。免疫组化显示GPR54蛋白表达与病变程度呈正相关，其阳性评分与BMI存在中等强度正相关（r=0.42，P<0.01），这为后续机制研究提供了临床依据。

KISS1/GPR54轴调控宫颈癌细胞生物学行为
研究团队发现GPR54在宫颈癌细胞系（HeLa、Caski等）中表达显著高于正常宫颈上皮细胞。通过慢病毒介导的基因操作，证实KISS1过表达可促进细胞增殖（CCK-8检测显示36h活性增加1.8倍）、迁移（划痕实验显示愈合率提高86%）和侵袭（Transwell显示穿膜细胞数增加2.1倍），同时抑制凋亡（TUNEL阳性率降低40%）。这些效应与糖酵解关键酶（HK1、LDHA等）表达上调密切相关。

线粒体能量代谢重编程的关键作用
Seahorse能量代谢分析显示，KISS1过表达使细胞基础OCR提升65%，ECAR增加80%，表明其同时增强氧化磷酸化和糖酵解。使用线粒体抑制剂小檗碱(Berberine)处理后，KISS1促癌效应被显著逆转，证实能量代谢重编程是其功能实现的关键环节。在模拟高脂环境的实验中，脂肪酸处理使细胞糖酵解水平升高1.5倍，而KISS1沉默可抑制此效应，线粒体激活剂PQQ则能恢复被抑制的代谢活性。

动物模型验证通路机制
在高脂饮食诱导的肥胖CIN小鼠模型中，研究者观察到宫颈上皮增厚（H&E显示上皮层增厚2.3倍）、Ki67阳性率升高（增加75%）等恶性表型。使用Kisspeptin拮抗剂KP234干预后，病变程度显著减轻，同时糖酵解标志物GLUT1、HK1表达下降40%，证实Kisspeptin/GPR54通路在肥胖相关CIN中的核心调控作用。

该研究首次揭示肥胖微环境通过激活Kisspeptin/GPR54信号通路，诱导线粒体能量代谢重编程（即"Warburg效应"增强），进而促进CIN进展的分子机制。这一发现不仅为理解肥胖与宫颈癌的关联提供了全新视角，更重要的是提示靶向干预该通路可能成为防治肥胖相关宫颈癌的新策略。特别值得注意的是，研究采用的DES诱导CIN模型虽与HPV感染途径不同，但成功模拟了代谢异常驱动的上皮病变过程，为后续开展HPV转基因联合高脂饮食的复合模型研究奠定了基础。未来研究可进一步探索KISS1/GPR54通路抑制剂与现有治疗方案的协同效应，以及其在其他代谢异常相关肿瘤中的普适性机制。