综述：探索胰腺癌中衰老与化疗耐药的悖论

这篇综述深入探讨了细胞衰老（Senescence）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的双重作用，既可作为抑癌屏障（如OIS），又通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展和免疫逃逸。文章系统梳理了衰老逃逸的关键机制（如TP53/p16INK4a 失活、KRAS突变）、微环境互作（如CAFs、PSCs）及靶向策略（如MEK/CDK4/6抑制剂、senolytics），为克服PDAC化疗耐药提供了新视角。

　　

引言

细胞衰老最初由Hayflick和Moorhead在1961年发现，表现为细胞不可逆的周期停滞。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，衰老呈现矛盾特性：早期作为抑癌屏障（如KRAS诱导的OIS），晚期却通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展。PDAC的化疗耐药与其复杂的衰老调控网络密切相关，尤其是p53/p16^INK4a
通路失活和微环境重塑。

化疗耐药与衰老的关联

PDAC的化疗耐药性部分源于治疗诱导的衰老（TIS）。例如，吉西他滨通过ROS激活ERK/AKT通路诱导衰老，但耐药细胞可通过沉默p53/p16重新进入周期。微环境中的衰老细胞（如CAFs、PSCs）通过分泌IL-6、CXCL1等因子形成免疫抑制生态，进一步削弱治疗效果。

衰老逃逸的关键机制

从胰腺上皮内瘤变（PanIN）进展为PDAC需突破衰老屏障，主要依赖以下机制：

1. 表观遗传调控：EZH2介导的H3K27me3沉默CXCL9/10等免疫因子，而NUPR1通过DNA甲基化抑制FoxO3a-p27通路。
2. 代谢重编程：缺氧条件下HIF-1α稳定化抑制衰老标志物，而GOT2缺失通过ROS积累诱导衰老。
3. KRAS-AGO2互作：干扰miRNA（如let-7）解旋，解除细胞周期抑制。

SASP的双刃剑效应

SASP成分（如IL-8、MMPs）既可促进血管生成和T细胞浸润（如MEK/CDK4/6抑制剂联合疗法），也可驱动EMT和免疫逃逸。例如，senescent CAFs分泌CCL20诱导M2型巨噬细胞极化，而EZH2-SIN3B复合物抑制NK细胞活性。

靶向衰老的治疗策略

1. 诱导衰老：MEK/CDK4/6抑制剂组合通过Rb磷酸化抑制增强衰老；MDM2抑制剂恢复p53功能。
2. 清除衰老细胞：Navitoclax（Bcl-2抑制剂）和蛋白酶体抑制剂（如bortezomib）选择性清除senescent细胞。
3. 联合免疫治疗：STING激动剂纳米颗粒联合senolytics增强CD8⁺
   T细胞应答。

未来展望

“One-Two Punch”策略（先诱导衰老后清除）和代谢干预（如靶向GLS1）是突破PDAC治疗瓶颈的新方向。此外，IDO1抑制剂或可逆转衰老相关免疫抑制，但需警惕其促转移风险。精准区分衰老与静息细胞仍是临床转化的关键挑战。