综述：T细胞衰老：解锁肿瘤免疫“黑匣子”——从机制到肿瘤免疫治疗干预的多维分析

这篇综述深入探讨了T细胞衰老（T-cell senescence）在肿瘤免疫中的核心作用，揭示了其通过下调CD27/CD28、上调CD57/KLRG/Tim-3/TIGIT/CTLA-4等表型改变削弱抗肿瘤功能，并系统分析了基于分子机制（如p38-MAPK通路）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和CAR-T疗法等干预策略，为老年癌症患者的免疫治疗提供新思路。

　　

概念与分子特征：T细胞衰老的多维解析

T细胞衰老是细胞周期G1期不可逆停滞的复杂过程，不仅与年龄相关，慢性抗原刺激（如肿瘤微环境）亦可诱发。典型表型包括CD27/CD28下调及CD57⁺
、KLRG-1⁺
、Tim-3⁺
等标志物上调，伴随端粒缩短和DNA损伤积累。p53-p21和p16^INK4a
-Rb通路激活是核心分子机制，而代谢重编程（如线粒体功能障碍）进一步加剧功能衰退。

MAPK信号通路：衰老调控的关键枢纽

p38-MAPK通路通过激活p53/p16促使细胞周期停滞，同时促进促炎因子（IL-6、TNF-α）分泌。在肿瘤中，该通路持续激活导致T细胞耗竭，而靶向抑制剂（如SB203580）可逆转衰老表型，恢复抗肿瘤活性。ERK1/2和JNK通路则通过调控增殖与凋亡参与衰老进程。

肿瘤微环境中的双刃剑：衰老T细胞的促瘤作用

衰老T细胞通过分泌SASP因子（如IL-8、MMP-3）直接促进肿瘤侵袭，并通过抑制Th1/CD8⁺
T细胞功能形成免疫抑制性TME。在非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者中，CD8⁺
T细胞虽数量增加，但颗粒酶B表达降低，且Tregs/TIGIT⁺
细胞扩增，导致免疫逃逸。

干预策略：从实验室到临床

1. 通路靶向治疗：p38-MAPK抑制剂可减轻DNA损伤相关衰老；STAT3阻断剂恢复T细胞增殖能力。
2. 免疫检查点调节：联合抗PD-1与抗TIGIT疗法显著提升老年NSCLC患者响应率。
3. 细胞疗法创新：表观遗传修饰（如DNMT抑制剂）联合CAR-T增强持久性，减少衰老标志物表达。

结论与展望

靶向T细胞衰老为改善肿瘤免疫治疗（尤其老年患者）提供新方向，但需解决异质性、毒副作用等问题。未来研究应聚焦衰老特异性标志物筛选及个性化组合疗法开发。