靶向抑制ADAMTS-5改善杜氏肌营养不良症小鼠模型的肌肉炎症和纤维化并增强功能

杜氏肌营养不良症(DMD)患者肌肉中ADAMTS-5蛋白酶活性升高导致促炎性基质因子释放。来自Galapagos公司的研究人员通过小分子抑制剂GLPG1972靶向抑制ADAMTS-5，在mdx小鼠模型中显著降低炎症和纤维化，提升膈肌收缩功能，为DMD治疗提供兼具抗炎和抗纤维化的新型策略。

　　

在杜氏肌营养不良症(DMD)患者的肌肉组织中，细胞外基质蛋白酶如解整合素金属蛋白酶(ADAMTS-5)及其底物多功能蛋白聚糖(versican)、纤连蛋白的表达异常升高。这种失调的蛋白水解活性会产生促炎性基质衍生肽段(如versikine)，加剧疾病进展。

研究人员采用小分子抑制剂GLPG1972靶向阻断ADAMTS-5的催化活性，通过检测血清中versikine水平证实了药物的靶点结合效率。在C57.mdx小鼠模型中，无论是单药治疗还是与标准药物泼尼松联用，GLPG1972均显著提升前肢握力和离体膈肌收缩力，并伴随炎症浸润减少和胶原沉积改善。值得注意的是，泼尼松虽能缓解炎症，但对肌力和纤维化无显著影响。

在更严重的D2.mdx模型中，GLPG1972不仅延长了悬吊时间，还增强了快肌(胫骨前肌)和慢肌(比目鱼肌)的收缩性能。免疫组化分析显示，治疗组肌纤维膜损伤标志物减少，纤连蛋白沉积降低。这些发现揭示了ADAMTS-5抑制剂通过双重调节炎症微环境和基质重塑，有望成为改善DMD患者肌肉功能的突破性治疗方案。