肝细胞ApoJ通过RanBP2介导的STAT3SUMO化激活加速损伤性肝纤维化的机制研究

本研究针对肝纤维化进程中STAT3信号通路异常激活的调控机制，揭示了肝细胞ApoJ通过RanBP2介导的STAT3K679位点SUMO化修饰促进核转位，进而驱动TGF-β/ROS旁分泌信号激活肝星状细胞(HSCs)的关键作用。研究成果为靶向ApoJ/STAT3/RanBP2轴治疗肝纤维化提供新策略。

　　

肝纤维化是慢性肝病进展为肝硬化的关键病理过程，其核心机制在于肝星状细胞(HSCs)的异常活化。尽管已知STAT3信号通路与氧化还原稳态失衡密切相关，但肝细胞如何通过特定分子调控STAT3通路进而驱动HSCs活化的机制仍不明确。更棘手的是，目前缺乏能同时靶向肝细胞-HSCs双向通讯的有效治疗靶点。这些科学问题的突破对开发抗纤维化疗法至关重要。

为解决上述问题，国内研究人员通过构建肝细胞特异性ApoJ基因敲除(ApoJ HKO)和过表达小鼠模型，结合单细胞RNA测序分析肝硬化患者样本，系统研究了ApoJ在肝纤维化中的作用机制。研究发现，氧化应激诱导的肝细胞ApoJ表达上调，通过与RanBP2相互作用促进STAT3^K679位点的SUMO化修饰，从而增强STAT3核转位并激活下游TGF-β/ROS信号轴，最终驱动HSCs活化和巨噬细胞浸润。该成果发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》，为肝纤维化治疗提供了新的靶向干预策略。

关键技术方法包括：1) 利用Alb-Cre系统构建肝细胞特异性ApoJ基因修饰小鼠；2) 采用CCl₄和胆管结扎(BDL)诱导小鼠肝纤维化模型；3) 通过肝细胞条件培养基处理HSCs研究细胞间通讯；4) 分析GEO数据库中肝硬化患者单细胞RNA测序数据；5) 使用STAT3抑制剂stattic进行干预治疗。

【背景与目的】
临床数据分析显示肝硬化患者肝细胞ApoJ表达显著升高。单细胞RNA测序证实该现象特异性发生于纤维化肝脏的肝细胞群，提示ApoJ可能通过肝细胞自主性机制参与纤维化进程。

【研究方法】
通过比较ApoJ HKO小鼠与野生型小鼠在CCl₄和BDL模型中的表型差异，发现ApoJ缺失可显著减轻肝损伤和胶原沉积。相反，肝细胞过表达ApoJ会加剧纤维化程度，伴随HSCs活化标志物α-SMA和炎性因子表达增加。

【作用机制】
分子机制研究表明，氧化应激诱导的ApoJ通过其分子伴侣功能与RanBP2（SUMO E3连接酶）结合，特异性催化STAT3^K679位点的SUMO化修饰。这种翻译后修饰促进STAT3二聚体核转位，增强其转录活性，导致TGF-β分泌增加和ROS累积，形成促纤维化微环境。STAT3抑制剂stattic可逆转ApoJ过表达引起的纤维化恶化。

【结论与意义】
该研究首次阐明肝细胞ApoJ-RanBP2-STAT3^SUMO化轴在肝纤维化中的核心作用，揭示了氧化应激与细胞间通讯的分子桥梁。靶向该通路不仅可阻断肝细胞自主性损伤，还能抑制HSCs旁活化，为开发"双靶点"抗纤维化药物提供理论依据。特别是STAT3^K679位点的特异性SUMO化修饰的发现，为设计精准干预策略开辟了新途径。