综述：人工智能在早期阿尔茨海默病生物标志物检测中的进展与挑战

这篇综述系统探讨了人工智能（AI）和机器学习（ML）在阿尔茨海默病（AD）生物标志物研究中的应用前景与挑战。文章聚焦于神经影像学（如Aβ斑块和tau蛋白PET成像）、体液标志物（如CSF中的Aβ42/tau比值）及多组学数据整合，强调ML在提升诊断准确性、患者分层（如ATN框架）和药物靶点发现中的潜力，同时指出模型可解释性、临床转化等关键瓶颈。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）研究的爆炸性增长催生了海量生物医学与临床数据，包括纵向患者队列和涵盖临床、影像、生活方式的多模态数据库。机器学习（ML）算法成为挖掘数据潜力、实现精准诊断和靶点发现的核心工具。本文综述了AD生物标志物（如Aβ PET和CSF p-tau）的检测技术，批判性评估了ML分类模型的应用现状，并指出未来需提升模型可解释性、临床验证及标准化流程。

Introduction

AD作为全球最沉重的神经退行性疾病，其病理机制涉及Aβ斑块、tau神经原纤维缠结的级联反应，但淀粉样蛋白假说近年受到挑战——例如无症状个体的Aβ沉积现象。GWAS研究揭示了免疫相关基因（如TREM2）与AD的关联，而神经炎症、线粒体功能障碍等通路也被视为潜在靶点。当前诊断依赖ATN（Aβ/tau/神经变性）框架，但临床转化仍存争议。ML通过分析ADNI、OASIS等数据库的多维数据，有望破解AD异质性难题。

AD biomarkers from neuroimaging

结构性MRI可检测海马萎缩（早期AD敏感指标），而FDG-PET显示颞顶叶代谢降低。Aβ-PET（如florbetapir）和tau-PET（如flortaucipir）能可视化蛋白病理，但成本限制普及。新兴功能MRI（如静息态网络分析）和DTI（白质完整性）为亚型分层提供新视角。

Fluid biomarkers of AD

脑脊液（CSF）中Aβ₄₂降低和p-tau升高是金标准，但腰椎穿刺具侵入性。血浆p-tau217（Simoa技术）展现高特异性，而神经丝轻链（NfL）反映神经变性程度。外泌体携带的突触蛋白（如GAP43）或成下一代标志物。

ML for the classification of AD-related data

监督学习（如SVM、随机森林）广泛用于AD/MCI分类，准确率可达85%-95%。深度学习（CNN处理MRI、RNN分析纵向数据）在影像组学中表现突出。无监督学习（聚类）可识别AD亚型，如快速进展型。关键挑战包括小样本过拟合（需数据增强）和跨中心数据标准化。

Interpreting ‘black box’ models

SHAP值和LIME技术可解析DNN决策逻辑，例如发现海马体积和APOE^ε4对预测的贡献度。可解释性提升将加速FDA对AI辅助诊断的审批。

Concluding remarks

未来需开发多模态融合算法（如影像+基因组+临床量表），建立动态风险预测模型，并通过真实世界数据验证。伦理框架和医生-AI协作模式将是临床落地的关键。