乙酰化相关基因特征构建与验证：揭示管腔型乳腺癌免疫景观及预后风险预测新机制

本研究针对管腔型乳腺癌(Luminal breast cancer)患者预后异质性和免疫治疗响应率低的问题，通过整合TCGA数据库多组学数据，构建了包含KAT2B、TAF1L等6个乙酰化相关基因的预后风险模型。研究人员采用共识聚类和LASSO回归分析，发现高风险组患者CD8+T细胞浸润减少但对免疫检查点抑制剂(ICI)更敏感，并通过体外实验证实KAT2B/TAF1L敲除可抑制肿瘤增殖迁移并增强淋巴细胞趋化。该研究为管腔型乳腺癌精准分型和靶向治疗提供了新依据，发表于《Cancer Cell International》。

　　

乳腺癌作为女性健康"头号杀手"，其中激素受体阳性的管腔型占比高达70%。虽然内分泌治疗显著改善了患者预后，但耐药和复发仍是临床痛点。更棘手的是，这类肿瘤因免疫细胞浸润不足被称为"冷肿瘤"，导致免疫治疗效果欠佳。问题的核心在于：如何从分子层面精准识别高危患者？能否找到同时调控肿瘤恶性进展和免疫微环境的关键靶点？

中山大学孙逸仙纪念医院广东省恶性肿瘤表观遗传与基因调控重点实验室的研究团队将目光投向乙酰化修饰——这种通过调控组蛋白和非组蛋白功能影响肿瘤发展的表观遗传机制。研究人员从TCGA-BRCA数据库481例管腔型乳腺癌样本入手，通过Spearman相关性分析和Cox回归筛选出30个与37个乙酰化调控因子相关且具有预后价值的基因。

研究采用多维度技术验证：1)基于TCGA队列的转录组数据分析构建预后模型；2)ConsensusClusterPlus进行分子分型；3)CIBERSORT和MCP-counter算法解析免疫浸润特征；4)TIDE平台预测免疫治疗响应；5)体外实验通过siRNA转染在MCF-7/T47D细胞系验证基因功能；6)裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

乙酰化调控网络的构建与验证
通过蛋白互作网络分析发现KAT2B处于网络核心位置，与SIRT6等去乙酰化酶形成复杂调控轴。共识聚类将患者分为两个亚型，其中Cluster1患者TNM分期更晚且富集于心肌病相关通路，而Cluster2则激活氧化磷酸化等代谢通路。

六基因风险模型的建立
LASSO回归筛选出的风险模型包含KAT2B(风险因子)和CDC37(保护因子)等6个基因，在训练集(HR=2.72)和验证集(HR=4.57)中均显示高风险组预后显著较差。ROC曲线显示模型3年AUC>0.7，且独立于临床分期等传统指标。

免疫微环境特征解析
MCP-counter分析显示低风险组CD8⁺T细胞浸润更丰富(P<0.01)，而高风险组中性粒细胞增多。值得注意的是，虽然高风险组免疫抑制更强，但TIDE预测其对抗PD-1治疗响应率反而更高(23.8% vs 9.3%)，提示模型可指导免疫治疗人群筛选。

分子机制实验验证
临床样本检测证实KAT2B/TAF1L在癌组织高表达。功能实验显示：1)敲除KAT2B使T47D细胞增殖率下降40%；2)Transwell实验显示TAF1L沉默后细胞迁移数减少62%；3)qPCR检测发现敲除组CCL5/CXCL10等趋化因子表达上调2-3倍；4)体外趋化实验证实条件培养基可增加CD8⁺T细胞迁移率1.8倍；5)裸鼠实验显示shKAT2B组肿瘤体积减小57%。

这项研究创新性地将乙酰化调控网络与免疫微环境联系起来，不仅提供了管腔型乳腺癌预后预测的新工具，更揭示了KAT2B/TAF1L双靶点策略——既能直接抑制肿瘤生长，又能通过上调CXCL10等趋化因子改善"冷肿瘤"微环境。特别值得注意的是，模型识别的高风险群体虽然预后较差，但可能是免疫治疗的潜在获益人群，这种"风险-获益"的悖论关系为精准治疗决策提供了新思路。未来研究可进一步探索乙酰化抑制剂与PD-1联用的协同效应，推动管腔型乳腺癌治疗模式的革新。