综述：树突状细胞异质性及其在结缔组织疾病中的作用

这篇综述系统阐述了树突状细胞(DCs)亚群在类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症(SSc)等结缔组织疾病中的异质性功能。通过单细胞测序(scRNA-seq)等新技术揭示了cDC1/2、pDC、DC3等亚群通过TLR7/9-IRF5-IFN-α通路、CXCL4介导的纤维化等机制参与疾病发生，为靶向DC的治疗策略(如tolDCs、抗BDCA2抗体)提供了理论依据。

　　

背景

作为1973年由Ralph Steinman发现的专职抗原呈递细胞，树突状细胞(DCs)通过平衡免疫与耐受参与结缔组织疾病进程。外周血主要存在CD11c⁺CD123^-的常规DC(cDCs)和CD11c^-CD123⁺的浆细胞样DC(pDCs)。2017年单细胞测序鉴定出DC1-DC6亚群，其中DC3具有单核细胞特征，而DC5被认为是cDC前体(pre-DCs)。这些亚群通过差异表达TLR、MHC分子等参与免疫调控。

树突状细胞在结缔组织疾病中的作用

类风湿关节炎

在RA患者关节滑膜中发现LAMP3⁺ DCs和炎症性DC3(iDC3)的异常聚集。LAMP3⁺ DCs高表达CCR7，能与初始T细胞共定位；iDC3则通过CCL5激活Tph/Tem细胞。有趣的是，pDCs可能通过抑制关节炎进展发挥保护作用。TNF抑制剂治疗可增加外周血cDCs数量，而治疗抵抗患者外周血pre-DCs增多，提示DC亚群迁移与疾病活动度相关。

系统性红斑狼疮

pDCs通过FcγRIIa内化自身dsDNA后，经TLR7/9-IRF5通路产生过量I型干扰素(IFN-α)，形成特征性"干扰素特征"。NETs释放的IL-33-DNA复合物通过ST2L受体进一步激活pDCs。cDC2则通过促进Th2/Th17分化参与发病，肾脏活检显示CD163⁺ DC3与狼疮肾炎(LN)严重程度正相关。靶向治疗策略包括抗BDCA2抗体、IRAK4抑制剂Zimlovisertib等。

系统性硬化症

pDCs在SSc患者皮肤和肺组织富集，通过CXCL4-TLR8/9轴促进纤维化。缺氧条件下mtROS-HIF-2α通路增强CXCL4产生，其与自身RNA形成的复合物可激活TLR7/8。IRF7与Smad3的相互作用加剧纤维化进程，而抗IFNAR单抗anifrolumab能抑制胶原沉积。单细胞分析显示皮肤FCN1⁺ moDCs与皮肤病变严重度相关。

血管炎

血管壁驻留的"血管DCs"通过TLR4-CCL20-CCR6轴招募T细胞。GCA患者DC的PD-L1表达下降导致CD4⁺ T细胞过度活化，而TLR2/4多态性与SSc-PAH的IL-6高分泌相关。在ANCA相关性血管炎(AAV)中，PR3通过蛋白酶激活受体2(PAR2)促进DC成熟，而循环DC数量减少可能反映其向炎症部位迁移。

结论

DC亚群在不同结缔组织疾病中呈现特征性分布：pDCs主导SLE和SSc的IFN-α风暴，cDCs驱动RA滑膜炎，血管DCs调控局部炎症。新兴治疗策略包括调节DC迁移(LAMP3⁺ DC靶向)、阻断关键通路(CXCL4抑制剂)及诱导耐受性DC(tolDCs)。未来需加强DC3在肌炎、DC5在儿童SLE等领域的单细胞水平研究。