综述：芯片上的类器官（OrgOC）：推动囊性纤维化研究

这篇综述系统阐述了芯片上的类器官（Organoid-on-a-chip, OrgOC）技术在囊性纤维化（CF）研究中的突破性进展。文章详细梳理了患者来源类器官（如气道/肠道类器官）与器官芯片（OOC）的技术融合，强调其通过模拟CFTRΔF508等突变导致的黏液异常、离子转运缺陷等病理特征，为个体化药物筛选（如CFTR调节剂VX-809/VX-770）提供高保真模型。特别探讨了微流体动态培养、血管化构建等创新方法如何克服传统模型的局限性，为CF精准医疗开辟新路径。

　　

1. 引言

1.1 囊性纤维化（CF）

囊性纤维化是一种由CFTR基因突变引发的常染色体隐性遗传病，全球超过10万人受累。CFTR蛋白作为氯离子通道，其功能缺陷导致呼吸道、胰腺等多器官黏液黏稠堆积，引发反复肺部感染、营养吸收障碍等并发症。目前已发现2000余种CFTR突变，根据分子机制分为7类：I类（蛋白合成缺陷）、II类（加工运输障碍）、III类（门控异常）等。传统疗法如消化酶替代仅缓解症状，而CFTR调节剂（如增效剂Ivacaftor）可靶向纠正突变蛋白功能，但仍有10%患者（如无义突变携带者）缺乏有效治疗手段。

1.2 类器官、器官芯片与OrgOC技术

类器官通过干细胞三维自组装模拟器官结构，较二维培养更能保留患者特异性病理特征。器官芯片（OOC）则通过微流控技术重构生理微环境，如气道黏液剪切力、氧梯度等。二者结合的OrgOC平台兼具生物复杂性与环境可控性：

• 类器官优势：保留CF患者上皮细胞极性、黏液分泌等特性，适用于FIS（福司柯林诱导肿胀）等功能检测
• OOC强化：微流控灌注可模拟咳嗽机械应力，血管化设计支持免疫细胞迁移研究

2. CF研究模型进展

2.1 类器官模型

肠道与气道类器官：直肠活检衍生的类器官可通过FIS反应评估CFTR功能，而气道类器官能再现CF患者黏液纤毛清除障碍。诱导多能干细胞（iPSC）技术进一步突破样本限制，例如皮肤成纤维细胞重编程获得的气道类器官，成功用于VX-809药物反应预测。

应用场景：

• 药物开发：类器官筛选出CFTR校正剂GLPG2222，可恢复II类突变蛋白膜定位
• 个体化医疗：同一突变患者类器官对Elexacaftor三联疗法响应差异达40%

2.2 器官芯片创新

肺芯片：仿生设计双层微通道，上层接种CF患者支气管上皮细胞，下层铺血管内皮细胞。动态培养显示CF组黏液黏度较健康组高3倍，且铜绿假单胞菌感染后IL-8分泌增加50%。

胰腺芯片：双腔室结构模拟导管-胰岛互作，证实CFTR缺陷导致胰岛素分泌减少60%。

3. OrgOC技术突破

3.1 微环境精准调控

机械力模拟：胃类器官芯片通过蠕动泵产生周期性流体剪切力，证明机械刺激可促进CFTR^G551D膜定位。

动态灌注：胰岛类器官在微流控持续灌注下，β细胞成熟标志物PDX1表达提升2倍。

3.2 血管化构建

3D打印血管网络：神经类器官与内皮细胞共培养14天后，形成可灌注的毛细血管样结构，通透性接近体内水平。

4. 展望

OrgOC技术通过整合AI分析、多器官联动芯片，正推动CF研究向"患者-芯片-药物"精准闭环发展。例如血管化气道芯片可模拟中性粒细胞跨血管迁移，为抗炎药开发提供新模型。未来需建立标准化培养体系，加速临床转化。