综述：类固醇激素对免疫代谢和炎症的调控

本综述系统阐述了糖皮质激素（GCs）、雄激素、孕激素和雌激素等类固醇激素通过基因组与非基因组机制调控免疫细胞代谢重编程（如糖酵解、氧化磷酸化）的关键作用。文章强调其效应具有细胞类型、浓度及微环境依赖性，为靶向免疫代谢治疗慢性炎症、自身免疫病及癌症提供了新视角。

　　

1 引言

免疫细胞通过代谢重编程改变能量生成途径以响应刺激。这一过程由模式识别受体和细胞因子受体激活触发，通过改变底物摄取转运蛋白、酶和线粒体蛋白的表达，推动能量生产在糖酵解、三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS）之间转换。代谢变化亦可调控免疫细胞活性，例如改变底物可用性可影响其增殖、分化和效应功能。

免疫细胞功能受性别和环境因素调控。类固醇激素（包括雌激素、孕激素、雄激素和糖皮质激素）源于胆固醇，其水平随昼夜节律、动情/月经周期及生命周期波动，是关键的免疫调节剂。它们通过类固醇激素受体（NR3类核受体）发出信号，这些受体具有N端转录激活域、高度保守的中央DNA结合域和C端配体结合域。配体结合后，受体发生构象变化，招募共调节蛋白并易位至核内，与激素反应元件（HREs）相互作用以调节基因转录。此外，某些受体还可通过与其他转录因子（如AP-1和NF-κB）结合间接调节基因表达，或通过膜受体（如棕榈酰化变体或GPER1）启动非基因组信号，激活激酶通路（如MAPK/ERK和PI3K/Akt）。

2 免疫细胞中的代谢重编程

2.1 T细胞

T细胞是适应性免疫的主要细胞介质，其发育和功能的不同阶段伴随着形态和表型变化。Na?ve T细胞代谢需求最小，最大化糖酵解和OXPHOS。激活、克隆扩增和分化为效应亚群（如Th1, Th17, Th2, Treg）时，能量需求增加，代谢转向增强。例如，Th1/Th17激活与谷氨酰胺转运蛋白表达增加和脂肪酸合成增强相关，而Th2/Treg分化则涉及向脂肪酸氧化（FAO）转变。CD8⁺ T细胞激活时，GLUT1、LDH和己糖激酶表达增加，CPT1a表达减少，代谢从FAO转向糖酵解。记忆T细胞则回复至脂质氧化，具有更高的备用呼吸和糖酵解能力。

2.2 巨噬细胞

巨噬细胞在宿主防御和组织调节中起重要作用，可分为促炎（M1）和抗炎（M2）表型。组织驻留巨噬细胞依赖FAO和OXPHOS。促炎巨噬细胞上调糖酵解，TCA循环在SDH和IDH处中断，导致柠檬酸盐和琥珀酸盐积累，这些代谢物增加磷酸戊糖途径通量和脂肪酸合成，以促进ROS和促炎细胞因子产生。炎症消退时，巨噬细胞积累谷氨酰胺，分解为α-酮戊二酸进入TCA循环，上调OXPHOS，促进efferocytosis和IL-10产生。

2.3 髓源性抑制细胞（MDSCs）

MDSCs是病理激活的中性粒细胞和单核细胞，具有强免疫抑制活性。在癌症的缺氧微环境中，它们通过上调mTOR和HIF-1α信号以及脂质摄取清道夫受体（如CD36, MSR1）和FAO关键酶（如CPT1A, ACADM, HADHA, PGC-1β），同时增加葡萄糖摄取、糖酵解、脂质摄取和OXPHOS，从而增强免疫抑制活性。

2.4 树突状细胞（DCs）

树突状细胞是连接先天与适应性免疫的专业抗原呈递细胞。其亚群包括cDC1s、cDC2s、pDCs和infDCs。静息时，cDC1s更依赖OXPHOS。LPS和poly(I:C)等刺激通过诱导PI3K/AKT、NO和BNIP3信号，迅速增加葡萄糖摄取和糖酵解通量，降低OXPHOS。抑制糖酵解（如用2-DG）或敲低糖酵解诱导因子（如HIF-1α, ENO1）会损害DC成熟和T细胞激活。

3 类固醇激素对炎症的调控

3.1 糖皮质激素（GCs）

GCs响应炎症和压力产生，通过糖皮质激素受体（GR）发出信号，具有时间、浓度、细胞类型和物种特异性效应。高浓度或慢性给药促进免疫细胞凋亡，而低浓度和短时间暴露对炎症和免疫的影响更为微妙。在巨噬细胞中，GCs一般抑制促炎因子（如IL-1β, IL-6, TNFα）产生和白细胞迁移，但促进清道夫受体（如CD206, MERTK）、抗炎细胞因子（如TGF-β, IL-10）和促消退介质受体的表达。在T细胞中，GCs抑制Th1和Th17反应，但促进Th2和Treg功能。在DCs中，GCs减少促炎细胞因子（如IL-12, TNFα）并增加抗炎细胞因子（如IL-10）。

3.2 雄激素

雄激素（如睾酮）由两性产生，通过雄激素受体（AR）发出信号，在免疫细胞中主要表现出抗炎和免疫抑制效应。在巨噬细胞中，睾酮剂量依赖性地抑制LPS诱导的NO、TNFα、iNOS和TLR4表达，并增加IL-10产生。在T细胞中，雄激素减少细胞数量， dampen IFNγ, IL-4, IL-5等炎症介质产生，并增强IL-10产生。

3.3 孕激素

主要天然孕激素孕酮（P4）通过孕激素受体（PRs）发出信号，通常抑制促炎并增强免疫抑制活性。在巨噬细胞中，孕酮抑制NF-κB信号，减少NO和IL-12产生。在CD4⁺ T细胞中，它促进Th2和Treg扩增激活（增加IL-4, IL-10），抑制Th17分化（减少IL-2, IL-12）。在DCs中，孕酮抑制LPS/TLR驱动的反应（减少IL-1β, IL-6, IFN-β），这对防止胎儿排斥、确保妊娠成功很重要。

3.4 雌激素

雌激素（如E2）通过核受体（ERα, ERβ）和膜受体（如GPER1）发出信号，其效应具有细胞和疾病特异性。在急性炎症模型中，E2似乎增强巨噬细胞的TLR介导的促炎反应，同时在过敏性哮喘和皮肤伤口愈合中促进2型（T2）和抗炎活性。对T细胞活性的调节 throughout其生命周期，报告结果不一，例如E2既增加Th1分化和IFNγ产生，也促进IL-4产生和Treg扩增。这些差异可能源于细胞微环境、核心gulatory蛋白使用的差异以及雌激素的浓度依赖性效应。

4 免疫代谢：连接类固醇激素与炎症和免疫的桥梁

4.1 糖皮质激素（GCs）

GCs信号通过促进先天免疫细胞（如巨噬细胞、MDSCs）中的OXPHOS来驱动免疫抑制和炎症消退。例如，皮质醇增加人单核细胞源性巨噬细胞中CPT2和GLS表达，上调FAO和谷氨酰胺分解。地塞米松（Dex）增加人MDSCs中CPT1表达，增强FAO、线粒体呼吸和免疫抑制活性。GCs还通过抑制HIF-1α活性和关键糖酵解酶（如Glut1, PDK, PKM2, LDH, 己糖激酶）的表达来间接抑制糖酵解，导致补偿性向OXPHOS转变。在T细胞中，Dex抑制糖酵解蛋白（如Glut1, Glut3, Ldha）的mRNA表达，与促炎基因（如Il2, Ifng）减少相关。在Tregs中，Dex通过miR-342依赖性抑制RICTOR来减少糖酵解并增加OXPHOS，从而增强免疫抑制活性。然而，高剂量Dex可抑制OXPHOS并诱导凋亡。

4.2 雄激素

雄激素通过调节OXPHOS相关基因表达来发挥作用。在去势雄性小鼠前列腺的巨噬细胞和T细胞中，线粒体OXPHOS系统复合物I、IV、V亚基表达减少，外源睾酮可逆转此效应。在鼠MDSCs中，AR上调MPC-2表达以增强TCA循环通量、线粒体呼吸和免疫抑制活性。抑制AR会减少OXPHOS，导致补偿性增加GLUT1表达、葡萄糖摄取和糖酵解通量。在过敏性哮喘模型中，AR信号通过减少CD4⁺ T细胞中谷氨酰胺摄取转运蛋白（如Slc1a5, Slc38a1）的表达来限制谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺分解，使代谢远离TCA循环，降低谷胱甘肽水平，增加ROS产生，从而阻止Th17分化并促进调节表型。

4.3 孕激素

孕激素通常增强髓系细胞的代谢活性和功能。在去势雌性大鼠中，孕酮补充逆转了巨噬细胞过氧化氢产生和吞噬能力的降低，这与谷氨酰胺酶活性增加有关。在人未成熟DCs中，孕酮增加线粒体复合物II-V基因（SDHB, SDHC, UQCRQ, COX II, ATP5A）、MPC1、FAO相关基因（HADHB, CPT1, CPT2）、脂肪酸合成基因（ACACA, FASN）以及糖酵解酶（HK2, LDHA, PDH）的mRNA表达，并增强OXPHOS和糖酵解参数以及免疫抑制受体ILT4的细胞表面表达。

4.4 雌激素

雌激素以细胞类型和微环境依赖性方式差异调节细胞内生物能学和炎症免疫反应。缺乏ERα的鼠Th17细胞备用呼吸能力、分化和激活降低。E2处理鼠RAW 264.7细胞可减弱LPS/IFNγ诱导的OXPHOS降低，并与TNF-α减少和IL-10增加相关，该效应由E2依赖性增加Sirt3表达和线粒体蛋白乙酰化介导。ERα缺失的鼠BMDMs表现出FAO减少。相反，其他研究发现E2抑制RANKL诱导的OXPHOS上调，导致增强的凋亡。这些看似 dichotomy的效应可能是不同受体激活的结果，例如E2通过非基因组机制抑制F₀F₁-ATP合酶活性。在鼠肺泡巨噬细胞中，ERα缺失导致糖酵解能力和储备增加，表明ERα抑制糖酵解。局部燃料供应可决定E2效应，例如在高葡萄糖条件下，E2增加MCF-7细胞乳酸和G6P产生，而在低葡萄糖条件下，E2减少乳酸产生并增强TCA循环通量。

环境雌激素类内分泌干扰物也通过调节生物能学影响巨噬细胞活性。暴露于弱雌激素塑料剂BPS可增加鼠J774A.1细胞糖酵解代谢物（乳酸、丙酮酸、G6P）和糖酵解酶（PKM2, LDHA, HK1, HK2）表达，并与促炎细胞因子（TNF-α, IL-1β, IL-6）增加和抗炎细胞因子（TGFβ, IL-10）减少相关。类似地，BPF通过ERα和PI3K/AKT机制增加鼠RAW 264.7细胞糖酵解酶（HIF-1α, GLUT1, PKM2）表达、乳酸产生、葡萄糖消耗和促炎细胞因子分泌。

5 讨论

免疫细胞经历代谢重编程以满足其激活、分化和效应功能的能量和生物合成需求。类固醇激素通过调节细胞内代谢（糖酵解、TCA循环、OXPHOS）来调控免疫反应，其效应受细胞类型、浓度、微环境和疾病状态影响。这些发现强调了代谢与免疫调节之间复杂 bidirectional的关系，并将类固醇激素确立为跨多种免疫细胞类型的关键免疫代谢调节剂。靶向这些通路为治疗炎症性和免疫介导疾病提供了新的精确治疗策略。