中毒性油综合征患者前额叶-皮质下环路功能障碍的眼动追踪与认知研究：暴露四十年后的概念验证

本研究发现，中毒性油综合征（TOS）患者在暴露四十余年后仍存在执行功能与抑制控制缺陷，表现为抗扫视任务（antisaccade）错误率显著升高，而视觉引导与记忆引导扫视任务表现正常。眼动追踪技术可作为评估环境毒素所致慢性神经功能障碍的敏感生物标志物，为TOS及其他免疫介导性脑病的长期监测提供新思路。

　　

引言

中毒性油综合征（Toxic Oil Syndrome, TOS）是1981年发生于西班牙的一场大规模公共卫生事件，因食用掺有苯胺衍生物的菜籽油导致超过2万人患病、300余人死亡。急性期以嗜酸性粒细胞增多、发热、肌痛和肺水肿为特征，慢性期则表现为硬皮病样皮肤改变、周围神经病变、肌肉萎缩以及神经精神症状。尽管已过去四十余年，幸存者仍普遍主诉认知功能障碍，但长期神经功能损害的客观证据仍较为有限。早期研究发现TOS患者存在记忆与注意缺陷，近年研究进一步提示其存在执行功能与处理速度下降，但缺乏特异性生物标志物。眼动追踪技术通过检测扫视运动（saccade）可客观评估前额叶-皮质下环路功能，其中抗扫视任务（antisaccade）尤其能敏感反映抑制控制与执行功能，为探索TOS的神经认知机制提供了新途径。

研究方法

本研究采用病例对照设计，从马德里地区招募47名经确诊的TOS幸存者和44名人口学匹配的健康对照。所有参与者完成三类眼动范式（视觉引导扫视、记忆引导扫视和抗扫视任务）以及计算机化神经心理评估（NeuroTrax系统）。眼动数据通过单眼追踪采集，排除潜伏期<80毫秒或眨眼干扰的试次。视觉引导扫视任务评估基本感觉运动功能；记忆引导扫视任务考察空间工作记忆；抗扫视任务要求受试者抑制对突然出现的 peripheral 刺激的反射性扫视，转而执行反向扫视，以评估抑制控制与执行功能。神经心理测试涵盖记忆、注意、处理速度和执行功能等多个认知域。统计分析采用Python进行，包括组间比较和结构方程建模（Structural Equation Modeling, SEM），以控制血管危险因素、情绪与疲劳等混杂变量的影响。

研究结果

人口学与临床特征显示，TOS组与对照组在年龄（约59岁）、性别（以女性为主）和教育水平上无显著差异，但TOS组糖尿病（25.5% vs. 2.3%）、高血压（66.0% vs. 20.5%）和周围神经病变（72.3% vs. 0%）的患病率更高，疲劳（D-FIS）、焦虑（BAI）、抑郁（BDI-II）评分和生命质量（EuroQol-5D）也显著更差。神经心理测试发现TOS组全局认知分数（p=0.007）、执行功能（p=0.017）、注意（p=0.014）和处理速度（p=0.009）均显著低于对照，但记忆功能无组间差异。

眼动任务结果显示，TOS组在视觉引导和记忆引导扫视任务中表现正常，潜伏期、增益（gain）、峰值速度和空间误差等指标与对照组无显著差异（所有p>0.05）。然而，在抗扫视任务中，TOS组正确抗扫视次数显著更少（平均3.6 vs. 5.0，p=0.029），反射性扫视（7.0 vs. 5.7，p=0.033）和反向反射性扫视（6.3 vs. 5.1，p=0.040）次数更多，而抗扫视潜伏期、反向抗扫视潜伏期和反射性扫视持续时间无显著变化。

结构方程模型进一步显示，在调整了年龄、性别、教育、高血压、糖尿病、情绪困扰（CVDA）和疲劳（D-FIS）后，TOS状态仍直接负向影响正确抗扫视表现（β=?1.72, p=0.02），而注意功能则独立正向预测抗扫视表现（β=0.93, p=0.01）。反射性扫视和反向反射性扫视增多仅与TOS状态直接相关，未受注意或其他变量的中介影响。

讨论

本研究首次应用眼动追踪技术系统评估TOS幸存者的认知功能，发现其抗扫视任务表现存在特异性缺陷，而基本感觉运动与空间工作记忆相关的扫视功能保留。这一模式与神经心理测试所揭示的“执行功能-注意-处理速度”缺陷域高度一致，支持TOS存在前额叶-皮质下环路（尤其是背外侧前额叶、额眼区和基底节环路）的长期功能障碍。抗扫视缺陷常见于其他前额叶受累疾病，如帕金森病痴呆、亨廷顿病、精神分裂症及轻度认知障碍，反映出抑制控制和工作记忆维护机制的受损。

从机制角度看，TOS的慢性神经功能障碍可能与免疫介导的神经炎症或微血管病变有关。神经病理学研究曾报告TOS患者存在脑干单胺能中心改变、非坏死性血管炎和局灶性缺血，提示神经炎症和微循环障碍可能持续影响前额叶等高代谢脑区。动物模型也显示，锰和有机磷等环境毒物可导致持续的小胶质细胞激活、细胞因子（如IL-6、TNF-α）释放及星形胶质细胞反应，引起前额叶网络功能紊乱。与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）不同，TOS患者缺乏神经丝轻链（NfL）、GFAP和p-tau217等神经变性生物标志物的显著升高，且记忆功能相对保留，表明其认知损害更符合静态或缓慢进展的脑病模式，与多发性硬化、小血管病或长新冠等免疫介导的脑网络障碍具有相似性。

本研究的局限性包括样本量较小、横断面设计以及缺乏神经影像学数据支持，未能完全排除残留混杂。此外，TOS组较高的共病负担也可能部分贡献于认知-眼动缺陷，但SEM模型在调整这些变量后仍确认了TOS的独立效应。未来研究应结合多模态影像和体液 biomarker，纵向追踪TOS患者的神经功能演变，并比较其他毒物暴露人群（如有机磷农药接触者或嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征患者），以验证抗扫视任务作为环境相关脑功能障碍的生物标志物的普适性。

结论

综上，本研究通过眼动追踪和认知评估证明，TOS幸存者在暴露四十余年后仍存在前额叶-皮质下环路功能障碍，主要表现为抗扫视能力下降和反射性扫视增多，符合免疫或血管介导的脑损伤模式，而非进行性神经变性。眼动追踪技术具客观、无创、耐受性好等优势，可作为长期监测环境毒素暴露人群执行功能损害的有效工具，具有重要的临床与公共卫生应用前景。