综述：治疗前血清Krebs von den Lungen-6水平预测亚洲人群肺癌预后的系统评价和荟萃分析

本综述系统分析亚洲人群数据，证实治疗前血清KL-6水平升高(>500 U/mL)是肺癌患者预后不良的重要生物标志物，尤其对不合并间质性肺病(ILD)的患者，其与较短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关(HR 1.89, 95%CI 1.46-2.44; HR 1.76, 95%CI 1.37-2.26)，推荐使用电化学发光免疫分析法(ECLIA)进行检测。

　　

背景

肺癌是全球最常被诊断的癌症及癌症相关死亡的主要原因，2022年其占全球癌症病例的12.4%和癌症死亡的18.7%。现代肺癌的临床管理严重依赖于能够预测疾病复发、进展和治疗反应的分子生物标志物。目前的预后监测生物标志物主要集中于肿瘤组织中的不同基因特征或蛋白质组检测，但重复的组织活检不易获得，基因组和蛋白质组检测的高成本也限制了其临床应用。因此，探索能够在易获取标本上通过简单方法检测的新生物标志物用于监测肺癌预后迫在眉睫。

MUC1在肺癌细胞中的异常表达与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成密切相关。KL-6最初是作为肺癌相关抗原被发现的，它是MUC1 N端结构域上的唾液酸化碳水化合物抗原之一。当其细胞外结构域被蛋白酶裂解时，会以可溶性形式释放到血液中。有研究证实，基线KL-6水平处于第四四分位数的参与者发生肺癌的风险比处于第一四分位数者高1.6倍，表明高血清KL-6水平是肺癌的独立危险因素。然而，研究结果存在不一致之处，关于血清KL-6水平作为肺癌预后生物标志物的潜力、治疗方案和组织学类型如何影响其预测价值，以及其对合并ILD的肺癌患者的预测价值等问题尚未明确。

材料与方法

本研究遵循流行病学观察性研究荟萃分析报告清单，并在PROSPERO注册。两名研究者独立检索了PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Embase从建库至2025年6月23日发表的相关文章。检索词包括(“KL-6” or “Krebs von den Lungen-6” or “MUC-1” or “mucin-1”) and (“lung cancer” or “lung carcinoma”)。纳入标准为：纳入肺癌患者的原始研究；评估治疗前循环KL-6水平对患者生存的独立预后价值。排除荟萃分析、综述和病例报告。

数据提取内容包括人群特征、研究设计、治疗方案、统计模型、结局数据等。使用预后研究质量工具进行质量评估，评估项目包括研究参与、研究损耗、预后因素测量、结局测量、研究混杂、统计分析和报告。使用Stata 15.0软件进行统计分析，计算KL-6水平与患者生存的汇总风险比(HR)。采用卡方检验和I2检验评估异质性，采用Galbraith图探索异质性来源，进行敏感性分析和发表偏倚评估。

结果

研究识别与特征

最终纳入13项研究，共1723名患者。除两项研究来自韩国外，其余均来自日本。大多数是回顾性单中心研究。94.6%的患者被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，38.1%为IV期疾病。26.1%的患者患有ILD。三项研究的患者接受了根治性手术，三项研究的患者接受了吉非替尼单药治疗，其余研究涉及的手术、放疗、化疗或支持性护理方案。

KL-6与无进展生存期

五项涉及620名患者的研究评估了KL-6表达水平与无进展生存期(PFS)的相关性。结果显示，治疗前KL-6表达升高的患者比水平正常的患者PFS更短（HR 1.89, 95% CI: 1.46–2.44, P<0.001；异质性：I2=6.5%, P = 0.37）。基于治疗方案的亚组分析显示亚组间无显著差异。

KL-6与总生存期

十二项涉及1519名患者的研究关注KL-6水平对总生存期(OS)的预测价值。汇总结果表明，较高的KL-6表达与较短的OS相关（HR 1.76, 95% CI: 1.37–2.26, P < 0.001）。

亚组分析结果显示：首先，使用电化学发光免疫分析法(ECLIA)的研究中，KL-6升高与较短OS的关联性强于使用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法的研究（HR 3.30, 95% CI: 1.85–5.89 vs HR 1.24, 95% CI: 0.78–1.94）。其次，KL-6升高对不合并ILD的肺癌患者的OS具有显著的预后价值（HR 1.85, 95% CI: 1.21–2.83; P = 0.005），但对合并ILD的患者则无（HR 1.27, 95% CI: 0.59–2.75; P = 0.539）。第三，大多数研究使用500 U/mL作为KL-6水平的临界值。治疗前KL-6水平超过500 U/mL时，患者预后恶化。研究设计和治疗方案的亚组分析显示无显著差异。

异质性分析与敏感性分析

OS存在显著的统计学异质性（I2=51.9%, P = 0.023）。Galbraith图鉴定出三项研究是异质性的主要来源。剔除这三项研究后，异质性显著降低（I2=0%, P = 0.555），汇总结果未受显著影响（HR 1.63, 95% CI: 1.36–1.94, P<0.001）。留一法敏感性分析表明没有单一研究显著影响汇总结果，证实了研究结果的稳健性。

发表偏倚

OS研究未发现显著的发表偏倚（P = 0.07）。然而，PFS研究的漏斗图不对称（P = 0.025）。使用剪补法调整后，结果保持不变。

讨论

本荟萃分析首次以血清KL-6为主要分析指标，探讨其对肺癌（包括小细胞肺癌和NSCLC）的预测价值，并发现血清KL-6水平可预测亚洲人群不合并ILD的肺癌预后。

MUC1是一种致癌分子，通过多种机制促进肺癌的发生、发展和转移。靶向MUC1可抑制程序性死亡配体1(PD-L1)表达、抑制表皮生长因子受体(EGFR)激活并增强CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤活性。KL-6是MUC1的一种特异性糖型。研究表明，KL-6阳性表达与胰腺癌的淋巴结转移、肿瘤侵袭和晚期肿瘤分期显著相关。KL-6过表达可能通过抑制E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的表达诱导肿瘤转移。本研究证实治疗前血清KL-6水平是肺癌预后的预测指标，并推荐了检测方法和临界值。关于肺癌患者循环KL-6的来源，研究表明可能与原发肿瘤有关，术后或有效治疗后血清KL-6水平显著下降。

亚组分析表明，ECLIA法检测的KL-6水平对肺癌OS的预测价值优于ELISA法，这可能归因于ECLIA更高的灵敏度和更好的线性范围。需要进一步的研究来直接比较两种KL-6测量方法。

大多数纳入研究使用500 U/mL作为KL-6水平的临界值。汇总结果表明，KL-6水平大于500 U/mL的患者预后较差。需要进一步研究基于受试者工作特征(ROC)曲线分析探索KL-6的最佳临界值。

血清KL-6水平在ILD患者中升高，尤其见于疾病进展和预后差的患者。KL-6与ILD的严重程度和死亡风险有关。ILD是肺癌的常见合并症，是主要的独立负面预后因素。我们的结果显示，血清KL-6水平升高与不合并ILD的肺癌患者较差的OS显著相关，但在合并ILD的患者中则不相关。因此，在合并ILD的肺癌患者中，KL-6水平升高更可能反映潜在纤维化性肺疾病的严重程度和活动性，而不能提供关于癌症本身的独立预后信息。有趣的是，有研究将 elevated KL-6的临界值设为1000 U/mL时，显示KL-6水平升高可预测合并ILD的肺癌患者较差的OS。这表明更高的KL-6水平可能携带一个癌症特异性的预后信号，它能够超越潜在ILD产生的高水平“噪音”。需要大规模前瞻性研究来验证这一假设，并为这一复杂患者群体建立并临床验证基于ROC曲线分析的群体特异性KL-6水平临界值。

此外，有报道称治疗前KL-6水平升高是发生严重治疗相关间质性肺病(TR-ILD)的独立危险因素，这对优化基线KL-6水平升高患者的治疗策略具有重要临床意义。但证据有限，需要进一步的前瞻性研究来验证基线KL-6水平对TR-ILD的预测作用。

本研究存在一些局限性。首先，大多数纳入研究是回顾性的。其次，研究样本全部来自亚洲人群。积累的证据表明，KL-6/MUC1表达水平存在显著的种族差异，这主要由MUC1基因多态性介导。KL-6水平对其他种族肺癌的预测价值需要进一步探索。第三，本研究中超过90%的参与者患有NSCLC。未来应研究KL-6水平对小细胞肺癌患者的预测价值。第四，与研究KL-6对PFS预后价值相关的潜在发表偏倚对总体发现的影响有限。第五，一项研究中的HR是从单变量分析中提取的，由于缺乏对混杂因素的控制，提供的证据较弱。

结论

治疗前KL-6水平升高是亚洲人群不合并ILD的肺癌患者预后不良的生物标志物。ECLIA可能是检测KL-6预后价值的更灵敏方法，这一假设需要在直接的对比研究中得到证实。约500 U/mL的临界值在亚洲肺癌患者中常用且与不良预后相关，但在考虑广泛临床应用之前，需要在大型、前瞻性、多种族队列中进行严格验证。对于合并ILD的肺癌患者，血清KL-6水平>500 U/mL更可能指示潜在纤维化性肺疾病的严重程度和活动性，而非提供关于癌症本身的独立预后信息，仍需进一步研究以验证KL-6是否为该人群的癌症特异性预测生物标志物以及最佳临界值是多少。