人类疱疹病毒6状态与少肌症风险的关联：一项揭示性别特异性模式及端粒长度修饰作用的英国生物银行队列研究

本研究通过分析英国生物银行（UK Biobank）33万余人的数据，首次揭示人类疱疹病毒6（HHV-6）的DR-only阳性状态与少肌症（sarcopenia）风险显著相关（OR=3.77，HR=4.76），并存在明显性别差异：男性对DR-only阳性更敏感（OR=5.23），而女性仅与典型阳性状态相关（OR=1.63）。端粒长度（telomere length）进一步修饰该关联，提示病毒整合、细胞衰老与肌肉健康之间存在复杂相互作用，为感染性因素参与年龄相关性肌肉衰退的机制提供了新证据。

　　

1 Introduction

少肌症（sarcopenia）是一种以骨骼肌质量和功能进行性丧失为特征的老年综合征，全球约10%的老年人受累，与跌倒、功能衰退、残疾及死亡风险增加密切相关。根据欧洲少肌症工作组（EWGSOP2）的诊断标准，少肌症需同时存在肌力下降和肌肉质量减少。除年龄因素外，慢性炎症、代谢紊乱、营养不良和遗传易感性等也被认为参与其发病机制。近年来，潜伏性病毒感染（如人类疱疹病毒6［HHV-6］）在年龄相关退行性疾病中的作用日益受到关注。

HHV-6是一种全球血清阳性率超过90%的β-疱疹病毒，具有独特的基因组整合能力，约1%人群携带染色体整合的HHV-6（ciHHV-6）。其整合形式包括“典型阳性”（DR和U区均整合）和“DR-only阳性”（仅DR区整合或扩增）。慢性病毒感染可能通过诱发持续低度炎症（如升高IL-6、TNF-α等促炎细胞因子）、加速细胞衰老和端粒缩短等机制影响肌肉稳态。此外，免疫反应和少肌症表现均存在性别差异，提示性别分层分析的重要性。然而，HHV-6与少肌症的关系尚未明确，其他生物学因素（如系统性炎症、体成分、遗传易感性和端粒长度）的修饰作用亦未充分阐明。

本研究利用英国生物银行队列，旨在：1）探讨不同HHV-6整合状态与少肌症风险的关系；2）分析性别特异性差异；3）考察炎症标志物、体重指数（BMI）、遗传倾向和端粒长度等生物因素的修饰效应；4）通过横断面和纵向分析确立时序关系。

2 Methods

2.1 Study design and population

英国生物银行是一项大型前瞻性研究，招募了50余万名参与者。在排除HHV-6信息缺失、协变量数据不全或少肌症基线信息不足的个体后，基线分析队列包括339,085人，随访分析包括27,030人。

2.2 HHV-6 assessment

采用TaqMan qPCR检测HHV-6保守区（DR1和U7），以人β-球蛋白基因作为内参。根据ΔCt阈值将样本分为“Likely iciHHV-6”（典型阳性）、“DR-only”、“U-only”、“Unlikely iciHHV-6”或“Negative”。U-only亚组因仅1例参与者而被排除。

2.3 Assessment of sarcopenia

依据EWGSOP2标准，少肌症定义为肌力减低（男性握力<27 kg，女性<16 kg）和肌肉质量减少（骨骼肌指数［SMI］男性<6.95 kg/m²，女性<5.30 kg/m²）并存。

2.4 Covariates

协变量包括人口学（年龄、性别、种族、教育）、行为学（饮酒、吸烟）、生物学（C反应蛋白［CRP］、白蛋白）和临床因素（糖尿病史、总体健康评分）。多基因风险评分（PRS）用于评估BMI遗传易感性，端粒长度以Z-adjusted T/S log比值表示。

2.5 Statistical analysis

采用χ2检验、t检验或Mann-Whitney U检验比较基线特征。多变量Logistic回归和Cox比例风险模型分别评估基线少肌症风险和随访事件风险，计算比值比（OR）和风险比（HR）及95%置信区间（CI）。模型1未调整，模型2调整人口学因素，模型3全面调整吸烟、饮酒、教育、糖尿病史、CRP、白蛋白和健康评分。通过Schoenfeld残差验证比例风险假设。进行性别分层分析、限制性立方样条（RCS）模型和亚组分析（按CRP中位数、BMI切点、BMI PRS和端粒长度分层）。所有分析使用R 4.2.1，以p<0.05为显著。

3 Results

3.1 Baseline characteristics

基线队列中，2,738例（0.8%）诊断为少肌症。少肌症患者多为老年、男性、低教育、亚裔、HHV-6阳性、非饮酒者、糖尿病者，健康评分较低，白蛋白较低而CRP较高。随访队列中892例（3.3%）发生少肌症，特征类似。

3.2 Association between HHV-6 and sarcopenia

DR-only阳性状态与基线少肌症风险显著相关（完全调整OR=3.77，95% CI：1.44~8.08），而典型阳性无显著关联。性别分层显示，男性中DR-only阳性关联强烈（OR=5.23，95% CI：1.74~12.60），女性中仅典型阳性有显著关联（OR=1.63，95% CI：1.00~2.49）。RCS分析显示DR循环阈值（Ct）值与少肌症风险无显著非线性关联。

随访分析中，DR-only阳性经全面调整后风险显著增加（HR=4.76，95% CI：1.19~19.10），且仅男性关联显著（HR=7.24，95% CI：1.80~29.10）。典型阳性状态无显著关联。

3.3 Sensitivity and subgroup analyses

端粒长度与HHV-6状态存在显著交互作用，且受性别修饰。端粒较短的男性中，DR-only阳性增加少肌症风险（OR=4.64，95% CI：1.32~16.27）；端粒较长者风险更高（OR=6.57，95% CI：1.43~30.16）。女性中仅端粒较短时典型阳性关联显著（OR=1.94，95% CI：1.08~3.49）。按CRP和BMI分层未见效应修饰。

以握力作为少肌症替代定义的敏感性分析结果一致，DR-only阳性男性风险仍升高（基线OR=2.71，随访HR=6.25）。EBV或CMV血清状态与少肌症无显著关联。

4 Discussion

本研究首次发现HHV-6状态与少肌症风险相关，且因病毒整合谱和性别而异。DR-only阳性者少肌症风险显著增高，男性尤其敏感，而女性仅与典型阳性相关。端粒长度进一步修饰该关联，提示病毒整合、细胞衰老与肌肉健康存在复杂相互作用。

DR-only阳性与少肌症的关联为肌肉健康领域新发现。既往研究多聚焦CMV与躯体功能、衰弱的关系，本研究将范围扩展至HHV-6。明显的性别二态性符合病毒免疫应答的性别差异：男性对DR-only阳性更易感，可能因睾酮调节促炎细胞因子加剧肌肉分解；女性雌激素的免疫调节作用可能改变病毒再激活模式，触发不同炎症 cascades。

端粒长度与HHV-6状态的交互尤为引人关注。男性中无论端粒长短，DR-only阳性均增加风险，但较长端粒者效应略强，这可能因HHV-6对端粒区域的嗜性（如整合至DRL-T2可能导致端粒延长）破坏端粒功能，即使长度保留仍致功能缺损。然而，端粒长度仅反映一端，该观察性关联未必为因果。

生物学机制可能涉及病毒持续存在、炎症和肌肉稳态的复杂交互。DR-only阳性通过插入突变破坏基因组稳定性，影响肌生成或蛋白合成相关基因；亦可诱发慢性低度炎症（如升高IL-6、TNF-α），促进蛋白分解、阻碍肌肉再生。线粒体功能障碍是另一潜在机制：HHV-6蛋白定位线粒体，改变呼吸功能、促进氧化应激，而线粒体损伤是少肌症的核心特征。细胞衰老也可能因慢性病毒存在而加速，损害卫星细胞功能和肌肉再生能力。

虽未发现EBV/CMV血清状态与少肌症的显著关联，但样本量小、置信区间宽，统计效能有限，无法完全排除混淆或效应修饰。

本研究样本量大、设计前瞻、协变量评估全面，采用EWGSOP2标准增强临床相关性，HHV-6检测方法灵敏可区分整合谱。但残余混淆难完全排除，人群以白人为主限制外推，观察性设计无法推断因果，HHV-6分类阈值未经外部验证，DR-only阳性例数少致置信区间宽。

临床意义方面，识别HHV-6状态（尤其男性DR-only阳性）或有助于少肌症风险分层，指导针对性预防（如抗炎或特定运动方案）；抗病毒策略或对部分整合HHV-6的少肌症患者有益，但需正式研究。端粒生物学的交互提示联合应对病毒负荷和细胞衰老或有价值。

未来研究应关注HHV-6对肌细胞功能、卫星细胞活性和肌肉再生的机制，大型前瞻队列重复测量HHV-6状态和肌肉参数，纳入病毒再激活标志物，并开展以炎症为靶点的干预试验。

5 Conclusion

本研究提供新证据表明HHV-6状态（尤其DR-only阳性）与少肌症风险增加相关，且存在性别特异性，男性更易感。端粒长度进一步修饰该关联，提示病毒整合、细胞衰老与肌肉健康间存在复杂相互作用。这些发现促进了对感染性因素参与年龄相关性肌肉衰退的理解，或为少肌症的预防和治疗策略提供信息。