肌酐与胱抑素C比值（CCR）预测食管鳞癌新辅助免疫化疗预后的临床价值

本研究通过回顾性分析揭示，新辅助免疫化疗（NICT）前血清肌酐与胱抑素C比值（CCR）是食管鳞状细胞癌（ESCC）患者生存预后的独立预测因子。高CCR组3年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）显著优于低CCR组，且CCR在预测价值上优于传统血液指标（如NLR、PLR、PNI）。CCR作为一种简便、经济的生物标志物，对ESCC患者个体化治疗策略制定具有重要临床意义。

　　

背景

食管癌（EC）是全球常见的消化道恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）为主要病理亚型。尽管新辅助化疗（NCT）和新辅助放化疗（NCRT）的应用改善了患者生存，但总体预后仍不理想。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为晚期EC患者带来了希望，而新辅助免疫化疗（NICT）在局部晚期ESCC中的疗效和安全性也逐渐被证实。然而，目前仍缺乏可靠且简便的血液学指标来预测NICT的疗效和预后。

血清肌酐（CRE）和胱抑素C（CYC）是评估肾功能的常用指标，但两者比值（CCR）近年来被发现在多种癌症中具有预后价值。CRE主要来源于肌肉代谢，在肌肉减少的癌症患者中水平较低；而CYC是一种不受肌肉量影响的蛋白酶抑制剂。CCR最初由Kashani提出作为肌肉减少症的筛查工具，后续研究证实其在多种恶性肿瘤中能有效预测预后。但在ESCC领域，尤其是接受NICT的患者中，CCR的临床意义尚未明确。

方法

本研究回顾性纳入了2019年至2021年接受NICT的202例ESCC患者。排除标准包括非鳞癌病理类型、合并其他抗肿瘤治疗、术后肿瘤未完全切除、既往或其他恶性肿瘤史、血液/自身免疫/炎症性疾病以及临床资料不全或随访时间不足者。所有患者均接受两周期NICT（免疫药物包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗或替雷利珠单抗，联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂），术后4-6周行Ivor Lewis或McKeown术式切除。

通过限制性立方样条（RCS）模型分析CCR与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的非线性关系，确定CCR的最佳截断值。采用方差膨胀因子（VIF）和容忍度评估血液学指标间的共线性，并通过受试者工作特征曲线（ROC）、决策曲线分析（DCA）和时间依赖性曲线下面积（AUC）比较CCR与传统指标（中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR、血小板与淋巴细胞比值PLR、预后营养指数PNI）的预测效能。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，Cox比例风险回归模型分析独立预后因素，并构建列线图进行内部验证。

结果

研究共纳入202例患者，男性占90.1%，中位年龄64岁。术后ypT0-2期占58.4%，ypN阳性占41.1%，病理完全缓解（pCR）率为30.2%。中位随访40个月期间，38.1%的患者复发，26.7%死亡。

CCR与其他血液学指标无显著共线性（VIF 1.014–1.264）。ROC曲线显示CCR对OS和DFS的预测AUC分别为0.665和0.688，优于NLR、PLR和PNI。DCA和时间依赖性AUC进一步证实CCR具有更高的临床适用性和预测准确性。

RCS分析表明CCR与生存呈非线性关系，确定97.5为最佳截断值。低CCR组与高CCR组在性别、肿瘤长度和ypT分期上存在显著差异，且低CCR组术后呼吸系统并发症发生率更高（P=0.038）。生存分析显示，低CCR组3年DFS（48.5% vs. 74.3%, P<0.001）和OS（62.9% vs. 82.9%, P=0.001）均显著较差。亚组分析（按ypT分期、ypN分期和pCR状态分层）表明，CCR在各亚组中均能有效区分预后，尤其在ypT3-4a期和ypN阳性患者中差异显著。

多因素Cox分析证实CCR是DFS（HR=0.440, P=0.001）和OS（HR=0.482, P=0.013）的独立预测因子。高CCR组可降低56.0%的复发风险和51.8%的死亡风险。基于多因素结果构建的列线图预测效能良好（C-index：DFS=0.785, OS=0.789），校准曲线和DCA显示模型具有较高的准确性和临床适用性。

讨论

本研究首次证实预处理CCR可独立预测NICT治疗的ESCC患者预后。CCR可能与肌肉质量和炎症状态相关：低CRE反映肌肉减少，高CYC与慢性炎症相关，导致CCR降低并提示更差的预后。CCR作为一种简便、经济的指标，在临床实践中优于传统血液学参数，且较PD-L1、微小残留病灶（MRD）等检测更易推广。

然而，本研究存在一定局限性：样本量较小、缺乏肌肉减少症直接评估数据、CCR仅单次测量、未包含独立验证队列。未来需通过多中心前瞻性研究验证CCR的动态变化及其与肌肉量的关联，并探索联合其他标志物提升预测效能。

结论

预处理CCR是ESCC患者接受NICT疗效和预后的有效预测指标。尽管其预测精度未达到极高水平，但作为简便、经济的血液学参数，CCR在临床实践中具有重要应用价值，可为个体化治疗策略提供参考。