多基因风险评分与抑郁症严重程度的关联研究：基于105,623人16年随访数据的深度分析

为解决抑郁症异质性和遗传预测效力不足的问题，研究人员开展了一项关于多基因风险评分（PRS）与抑郁症严重程度关联的大规模研究。通过结合挪威健康登记系统与自我报告数据，发现PRS-MD（重度抑郁症多基因风险评分）与抑郁症诊断及严重程度呈梯度关联，且在更严重亚型中效应更强，为抑郁症精准风险预测提供了新依据。

　　

抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是全球范围内最常见的精神障碍之一，估计终身患病率高达17-30%。这种疾病具有显著的异质性，表现为不同的严重程度和多样化的病程轨迹。尽管许多因素（如治疗延迟、共病精神与躯体疾病）与抑郁症的不良预后相关，但在个体水平预测疾病严重程度仍面临巨大挑战。遗传关联研究为理解严重抑郁症的生物学基础提供了新思路，但抑郁症的遗传度表型依赖性给遗传风险预测工具的开发带来困难。多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）作为已知遗传风险变异的累积指标，虽在精神病学领域的临床应用尚未成熟，但针对具有纵向数据和临床异质性信息的大规模队列进行研究，被认为是推动该领域发展的关键。

在此背景下，由Marit Haram、Andreas Jangmo、Piotr Jaholkowski等研究人员组成的国际团队，在《Molecular Psychiatry》上发表了一项重要研究。该研究利用挪威母婴队列（MoBa）中105,623名个体的数据，结合长达16年的健康登记系统随访信息，首次系统探讨了PRS for MDD在不同抑郁症严重程度亚型中的分布规律及其与自我报告症状量表的关系。

研究人员主要依托挪威母婴队列（MoBa）的基因型数据，通过LDpred2算法计算了四种多基因风险评分（PRS for MDD、双相障碍、精神分裂症和身高）。抑郁症的诊断与严重程度分层基于挪威患者登记系统（NPR）和初级保健报销数据库（CPHR）中的ICD-10与ICPC-2编码。自我报告症状则采用SCL-5（症状检查清单）、SWLS（生活满意度量表）和RSES（罗森伯格自尊量表）进行评估。统计分析采用分层线性与逻辑回归模型，并通过交互作用检验探讨PRS-MD在不同严重程度组间的差异效应。

研究结果首先显示：在按医疗保健使用水平分层的分析中，PRS for MDD与自我报告症状量表得分在所有抑郁症严重程度组中均呈现显著关联。特别值得注意的是，PRS for MDD与RSES（自尊量表）的关联在具有住院治疗历史的患者中最为显著（β=0.095），其效应强度显著高于门诊患者（β=0.095 vs. 门诊组，P=0.005）和仅接受初级保健的患者（P=0.002）。这一发现表明，那些最终发展为需要住院治疗的严重抑郁症患者，在其疾病发生前就已通过遗传负担表现出更低的自尊水平。

按症状严重程度分层的分析进一步验证了PRS for MDD的梯度效应：随着诊断严重程度的增加（从轻度、中度到重度MDD），PRS for MDD与抑郁症诊断的关联强度呈现明显递增趋势。其中，住院患者的遗传风险效应最高（OR=1.85），其次是门诊患者（OR=1.60）和初级保健患者（OR=1.40）。这种梯度模式同样见于PRS for bipolar disorder和PRS for schizophrenia，但效应值较低，而PRS for height则与抑郁症诊断呈负相关，提示PRS for MDD具有预测特异性。

研究的讨论部分强调，该成果为抑郁症的遗传异质性提供了新的证据。PRS for MDD在更严重的抑郁症亚型中表现出更强的预测力，这一发现与既往研究一致，如Melaneschi等人发现忧郁型抑郁症患者具有更高的多基因负荷，Power等人则报道早发性抑郁症的PRS解释方差更大。本研究首次将观察范围扩展至不同医疗场景（从初级保健到专科住院治疗），证实即便在广泛诊断阈值下，PRS for MDD仍保持其预测效力的梯度特征。

此外，PRS for MDD与自我报告症状的关联在严重抑郁症患者中更为突出，说明遗传风险可能通过影响某些心理维度（如自尊水平）参与疾病严重化进程。尽管PRS目前仍处于研究阶段，但该研究支持将其纳入多模态风险预测模型，为临床决策提供遗传学依据。

然而，研究也存在若干局限性。健康登记系统的覆盖时间（2008-2022年）可能遗漏较早发病的患者，导致样本向更严重病例倾斜。MoBa队列本身也存在一定的选择偏倚，参与者社会经济地位偏高，可能影响PRS for height作为躯体比较指标的结果。此外，在排除其他严重精神疾病患者后，PRS for MDD与自尊量表的交互作用不再显著，说明其预测效应在共病严重精神疾病的人群中可能更为明显。

综上所述，这项研究通过整合长期健康登记数据、自我报告量表与遗传信息，首次大规模揭示了PRS for MDD与抑郁症严重程度之间的梯度关联。该发现不仅深化了对抑郁症遗传架构的理解，也为未来开发基于多基因风险的精准预测工具奠定了重要基础。