骨骼肌衰老中线粒体质量控制缺陷：从机制到干预策略

本文聚焦骨骼肌衰老中线粒体质量控制(MQC)缺陷的核心问题，系统阐述了MQC通路（包括线粒体自噬、生物发生、动力学等）在衰老过程中的失调机制，揭示了其与肌肉减少症和衰弱的密切关联，为开发靶向MQC的干预策略（如运动、药物和细胞外囊泡治疗）提供了重要理论依据。

　　

随着年龄的增长，我们的肌肉会悄然发生变化，出现力量减弱、体积缩小的现象，这被称为骨骼肌衰老。这个过程不仅是衰老的直观表现，更是导致老年人身体衰弱、功能受损和失去独立生活能力的主要原因。科学家们发现，在肌肉衰老的背后，细胞内一种名为“线粒体”的能量工厂扮演着关键角色。线粒体除了为细胞提供能量(ATP)外，还调控着氧化还原信号、钙离子平衡和细胞凋亡等重要过程。然而，在衰老的肌肉中，线粒体功能逐渐失调，长期处于氧化应激状态，其质量控制机制也出现缺陷，最终导致肌肉稳态的破坏。

过去的研究主要静态地描述线粒体功能的衰退，而近年的研究范式已经转向动态分析线粒体信号网络和应激适应能力。特别是线粒体质量控制(MQC)机制，包括线粒体生物发生、动力学、线粒体自噬和囊泡运输等，被认为是维持肌细胞完整性的关键调节者。理解这些系统如何随年龄增长而恶化，对于开发保护肌肉功能、缓解肌肉减少症和延长健康寿命的治疗策略至关重要。这篇发表在《Mechanisms of Ageing and Development》上的综述文章，系统梳理了该领域的最新进展。

研究人员在开展这项综述研究时，主要基于对大量现有文献的整合分析，并未涉及具体的原始实验数据生成。其方法论的核心在于对已发表的证据进行系统性综合，这些证据来源于多种技术平台，包括使用高分辨率呼吸测量术评估线粒体呼吸功能，以及通过大规模表型分析和转录组谱分析来建立线粒体完整性与身体表现之间的关联。此外，对涉及人类队列和多种临床前模型（如小鼠、大鼠模型和体外培养的细胞系如H9c2心肌细胞和C2C12成肌细胞）的研究进行了评估，以全面理解MQC在肌肉衰老中的作用。

2. Mitochondrial quality control mechanisms: hierarchical defense against organelle stress

MQC是一个多步骤的监视和修复通路网络，用于保障线粒体的完整性和功能。这些机制以协调和时间调控的方式应对应激诱导的损伤。在短暂或轻度应激下，会启动适应性反应，如线粒体未折叠蛋白反应(mtUPR)和抗氧化系统激活。如果这些反应不足，线粒体动力学（即分裂和融合）变得关键。融合支持互补和稀释局部损伤，而分裂有助于隔离注定要降解的缺陷线粒体片段。当损伤超过临界阈值时，会激活线粒体自噬以清除受损线粒体。在广泛且不可修复的损伤事件中，会启动凋亡通路以防止功能障碍的进一步传播。此外，在轻度应激条件下，线粒体还能释放一种称为线粒体来源囊泡(MDVs)的特化囊泡，其能够在亚细胞器水平提供精细的质量控制，作为线粒体自噬之前的早期防线。

2.1. Ubiquitin–proteasome system in mitochondrial proteostasis

在轻度线粒体应激条件下，线粒体蛋白酶-分子伴侣网络作为分子保护系统发挥作用。然而，在细胞能量需求升高或线粒体功能障碍的条件下，该机制可能不堪重负，导致错误折叠的线粒体前体蛋白在胞质中积累。作为响应，泛素-蛋白酶体系统(UPS)作为补充的线粒体外质量控制通路发挥作用。未能进入线粒体的核编码线粒体前体蛋白在外膜(OMM)被泛素化，并被26S蛋白酶体靶向降解。这些降解通路不仅防止线粒体前体在细胞器表面的积累和聚集，而且作为一种关键的监视机制，在蛋白毒性应激下保持线粒体导入效率和细胞器完整性。

2.2. Mitophagy

线粒体自噬是一种选择性的自噬形式，负责清除功能失调或多余的线粒体。通过防止受损细胞器的积累，线粒体自噬可防止体细胞线粒体(mtDNA)突变的积累，限制ROS的产生，并保持生物能量效率。在哺乳动物中，有两种主要的线粒体自噬通路。第一种也是特征最明确的是PINK1-Parkin依赖通路，被认为是经典的线粒体自噬途径。PINK1-Parkin非依赖性线粒体自噬通过受体介导的通路运作。越来越多的证据表明，离散的线粒体亚结构域可以通过称为“零碎线粒体自ophagy”的过程被选择性降解，该过程涉及MDV的产生，代表了在整体线粒体自噬之前的早期质量控制形式。

2.3. Mitochondria-derived vesicles

细胞外囊泡(EVs)是一组异质的膜结合颗粒，包括外泌体、微囊泡和凋亡小体。MDVs是EVs的一个显著亚型，参与MQC。MDV在线粒体应激响应中形成，选择性地封装受损的线粒体成分以进行降解或分泌。几项研究已证实循环EV中存在mtDNA和其他线粒体成分。值得注意的是，在衰老过程中，含mtDNA的EV的循环水平下降，表明它们可能在年龄相关疾病中具有信号传导作用。此外，microRNAs (miRNAs)是EV的另一种关键货物。一组小的外泌体miRNAs（例如，miR-34a, miR-181c, miR-210）已被证明通过靶向参与PINK1-Parkin介导的线粒体自噬、DRP1介导的分裂或SIRT1–PGC-1α轴的基因来调节线粒体动力学、线粒体自噬和氧化应激。

3. Evidence of altered mitochondrial quality control processes in muscle aging

改变的MQC信号可能导致从线粒体功能障碍和能量产生减少到ROS过量产生和细胞死亡的若干负面后果。事实上，受损的MQC通常与低质量细胞器的积累相关，这些细胞器对应于细胞活动可用能量的减少，从而损害细胞功能。低质量的线粒体产生大量的ROS，可以氧化细胞成分并进一步放大线粒体和细胞损伤。这种低效细胞器的产生与MQC通路的整体衰退有关。未解决的线粒体损伤的持续存在可能引发细胞死亡，并导致组织损伤和器官衰竭。

3.1. Altered proteostasis in muscle aging: mechanisms and therapeutic targets

在分子水平上，在衰老的骨骼肌中已描述了肌球蛋白球头部的氨基酸修饰，并与改变的肌球蛋白ATPase活性和丝状体形成相关。骨骼肌中多聚泛素化蛋白的积累也有报道，可能表明蛋白质稳态被破坏。蛋白质折叠和消除的衰退与肌肉功能容量下降有关。最近的研宄还描述了晚期糖基化终末产物(AGEs)对蛋白质降解通路（包括自噬和泛素-蛋白酶体系统）的直接和急性抑制作用。身体运动已被列入能够对抗年龄相关的线粒体蛋白质稳态衰退的策略。

3.2. Altered mitophagy in muscle aging: mechanisms and therapeutic targets

通过线粒体自噬，细胞可以限制缺陷细胞器的积累，从而限制大量ROS的产生和/或促凋亡/促炎因子的释放。线粒体自噬的衰退也损害线粒体蛋白质稳态和能量代谢，助长氧化应激和肌纤维变性。虽然线粒体自噬相关因子（即PINK1, Parkin, LC3II, p62, Beclin-1和分裂蛋白1）的表达增加可能表明衰老骨骼肌中线粒体自噬信号更高，但这实际上可能反映了线粒体自噬中间体的积累，而不是有效的线粒体清除。运动是线粒体自噬的有效调节剂。在啮齿动物和人类中，耐力训练刺激线粒体自噬，特别是通过转录因子EB (TFEB)激活，并改善溶酶体生物发生，且存在性别差异。

3.3. Altered mitochondria-derived vesicle signaling in muscle aging: mechanisms and therapeutic targets

在稳态条件下MDV的释放已被描述，其作为一种看家机制，比线粒体自噬更积极地支持细胞质量。这种分泌通过线粒体应激源（即抗霉素-A和/或黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶）处理而放大。在严重或不可逆的线粒体损伤后，这种早期反应 thereafter 转向线粒体自噬。在线粒体质量下降的体弱和肌肉减少症的老年人中，描述了富含线粒体成分的循环sEVs水平升高。MDV的产生在成肌过程中的线粒体重塑中被认为具有作用。循环EV似乎也通过系统信号传导在调节骨骼肌再生中发挥作用。

综上所述，该综述系统论证了线粒体质量控制(MQC)是骨骼肌健康和老化过程中恢复力的核心决定因素。MQC通路的失调导致功能失调线粒体的积累、氧化应激、能量代谢受损，并最终导致肌纤维变性。这些适应不良的变化导致肌肉质量和功能进行性下降，这是肌肉减少症和衰弱的特征。虽然生活方式干预，如定期体育活动和充足营养，仍然是维持线粒体完整性的基础，但最近的进展突出显示了越来越多的补充策略。这些包括刺激线粒体生物发生的药物制剂，如PGC-1α激活剂白藜芦醇和AICAR，以及复制身体活动某些益处的运动模拟物。同时，EVs正在成为有前途的靶向MQC分子的递送载体和/或整个细胞器转移，为细胞类型特异性调节线粒体通路和改善肌肉再生能力提供了潜力。理解MQC过程的分子基础和背景特异性调控对于识别新的治疗靶点至关重要。保留线粒体适应性和细胞器间通讯的精准方法有望延迟肌肉衰老、减少晚年残疾并延长健康寿命。该研究的意义在于将传统静态的“线粒体功能障碍”观点转变为强调衰老过程中“线粒体信号和适应能力”的更广阔视角，为开发针对年龄相关肌肉衰退的新型干预措施奠定了坚实的理论基础。