Blinatumomab（贝林妥欧单抗）在MRD阳性/化疗延迟儿科B-ALL中的MRD清除作用及复发/难治病例的高应答率：一项多中心队列研究

本研究发现，Blinatumomab（贝林妥欧单抗）作为双特异性T细胞衔接系统（BiTE），在儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中表现出卓越疗效：不仅有效清除微小残留病（MRD），且在复发/难治（R/R）病例中诱导高完全缓解（CR）率，为化疗不耐受或严重感染患者的桥接治疗提供新策略。

　　

背景

Blinatumomab是一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），可同时靶向CD3⁺ T细胞和CD19⁺白血病细胞，通过激活T细胞诱导针对CD19表达B细胞的细胞毒性免疫反应。尽管其在复发/难治（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的疗效已得到证实，但其作为微小残留病（MRD）阳性患者的先发治疗或化疗延迟期间的作用尚不明确。治疗失败的预测因素也需要进一步研究。

方法

这项多中心回顾性研究纳入了105例接受blinatumomab治疗的患者。其中，30例为R/R ALL，21例为MRD阳性的完全缓解（CR-MRD^pos），54例因化疗延迟接受治疗。8例患者直接接受blinatumomab作为再诱导治疗，22例患者在blinatumomab前接受了减瘤化疗。治疗前，11例儿童处于R/R状态，40例处于CR-MRD^pos状态。患者后续桥接至干细胞移植（HSCT）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）或方案继续。治疗反应在CR-MRD^pos、R/R和MRD阴性的完全缓解（CR-MRD^neg）组中进行分析。评估了免疫重建特征（T细胞亚群、细胞因子动态）、细胞遗传学标志物和临床结局，以识别治疗抵抗的预测因素。

结果

R/R患者的完全缓解（CR）率为81.8%，CR-MRD^pos患者为82.5%。在74个达到CR-MRD^neg的疗程中，73例在整个治疗期间保持MRD阴性。单变量分析显示，不良细胞遗传学、CD19⁺ B细胞丢失和BCR-ABL1阳性是反应不良的预测因素。Cox回归分析确定高MRD水平、BCR/ABL1和不良细胞遗传学是独立风险因素。Blinatumomab显著增加了CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞。CR-MRD^neg、CR-MRD^pos和R/R患者的1年无事件生存率（EFS）分别为97.8%、86.7%和73.3%，总生存率（OS）分别为97.8%、100%和93.3%。

讨论

Blinatumomab在B-ALL中表现出高总体反应率，包括R/R和MRD^pos病例。其疗效可能归因于对blinatumomab的强劲反应，并常后续进行HSCT或CAR-T治疗。与标准挽救化疗相比，接受blinatumomab治疗的R/R B-ALL患者OS显著改善。对于化疗不耐受或耐药患者，blinatumomab作为一种先发干预既安全又有效。治疗抵抗的机制尚未完全阐明，但不良细胞遗传学、BCR-ABL1融合和低绝对CD19⁺ B细胞计数是重要预测因素。blinatumomab诱导了显著的免疫表型重塑，以CD3⁺和CD4⁺ T细胞区室的优先扩增为特征。安全性特征与既往临床试验报告的AE谱一致，未报告治疗相关死亡率。

结论

Blinatumomab作为先发治疗有效清除MRD，并在儿科B-ALL化疗延迟期间作为桥接策略，同时在R/R病例中保持高反应率。治疗失败发生在约10-15%的病例中，越来越多的证据表明，内在疾病生物学，包括特定细胞遗传学异常和免疫表型特征，显著影响治疗反应。综合 pretreatment 评估结合高风险遗传标志物和定量CD19⁺ B细胞评估可能有助于更精确地识别治疗敏感和抵抗亚组，为风险适应治疗策略提供信息。